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Edizione del 23 Luglio 2021

Nuove Sindromi

Nuova immunodeficienza primitiva causata da varianti omozigoti in GIMAP6 in due fratelli

Un nuovo articolo pubblicato in European Journal of Human Genetics descrive i primi casi documentati della presenza di una variante deleteria nel gene GIMAP6 negli umani. I pazienti presentavano accelerazione dell’apoptosi, ma con sottopopolazioni linfocitarie, attivazione, proliferazione e rilascio delle citochine del tutto normali. Si ipotizza l’esistenza di un quadro clinico associato al deficit della proteina GIMAP6 che, in un paziente, comprendeva la linfopenia e le infezioni sinopolmonari ricorrenti, mentre gli altri soggetti erano asintomatici. Lo studio sottolinea l’importanza del sequenziamento di nuova generazione per migliorare le conoscenze relative alle immunodeficienze primitive.

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Eur J Hum Genet . 2021 Apr;29(4):657-662

Varianti bialleliche in JAG2 causano una forma di distrofia muscolare in 23 soggetti

Un nuovo studio pubblicato in American Journal of Human Genetics descrive 23 soggetti, appartenenti a 13 famiglie, portatori di varianti omozigoti o eterozigoti composte in JAG2. La forma di distrofia muscolare descritta in questo articolo si associa ad alcune varianti in JAG2 altamente conservate nelle diverse specie, indicative della perdita di funzione della proteina sulla base delle correlazioni individuate tramite il precedente lavoro strutturale svolto per la proteina codificata Jagged2. La gravità del quadro clinico varia a seconda del genotipo specifico.

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Am J Hum Genet . 2021 May 6;108(5):840-856

Varianti bialleliche in HPDL causano una malattia neurodegenerativa neurometabolica mitocondriale infantile

Un nuovo studio pubblicato in Genetics in Medicine descrive otto famiglie di consanguinei, non imparentate tra di loro, portatrici di varianti bialleliche in HPDL, responsabili di una serie di fenotipi neurologici, che comprendevano la tetraplegia spastica, la microcefalia, l’atrofia cerebrale, l’epilessia e la grave disabilità intellettiva e motoria. HPDL è un gene a singolo esone, che probabilmente deriva da un evento di retrotrasposizione alla base della linea dei tetrapodi, e si localizza nei mitocondri. La profilazione metabolica dei modelli mutanti per HPDL non mostra alcuna evidenza di alterazione dei metaboliti della tirosina, ma evidenzia notevoli accumuli in altre vie metaboliche.

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Genet Med . 2021 Mar;23(3):524-533

Varianti eterozigoti in FOXP4 causano una malattia dello sviluppo caratterizzata da ritardo del linguaggio e anomalie congenite multiple

Un nuovo articolo pubblicato in Genetics in Medicine descrive otto soggetti portatori di varianti eterozigoti in FOXP4, perlopiù de novo, responsabili di una malattia dello sviluppo neurologico. L’espressività della malattia era variabile, con un sottogruppo di individui che presentava un quadro clinico eterogeneo, che comprendeva la bassa statura, la macrocefalia, l’ernia diaframmatica congenita, le anomalie vertebrali, la ptosi e il criptorchidismo.

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Genet Med . 2021 Mar;23(3):534-542

Microdelezione 14q32.11 all’origine di un ritardo linguistico e dello sviluppo in tre soggetti non consanguinei

Uno studio recentemente pubblicato in American Journal of Medical Genetics descrive tre soggetti non consanguinei che presentavano ritardo dello sviluppo e del linguaggio, due dei quali presentavano disturbi del sonno, indicativi di una malattia genetica, probabilmente causata da una delezione eterozigote del cromosoma 14q32.11. Questa regione comprende CALM1, TTC7B, PSMC1 e RPS6KA5.

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Am J Med Genet A . 2021 May;185(5):1519-1524

Una mutazione in APOO (MIC26) causa una miopatia mitocondriale recessiva legata all’X, acidosi lattica, deficit cognitivo e tratti autistici in una famiglia

Un recente studio pubblicato in Journal of Medical Genetics descrive una transizione c.350T>C in APOO, probabilmente patogenetica, suggestiva di una sostituzione I117T in MIC26. APOO codifica MIC26, un componente di MICOS (sito di contatto mitocondriale e sistema di organizzazione). L’articolo descrive una famiglia affetta da miopatia mitocondriale recessiva legata all’X, acidosi lattica, deficit cognitivo e tratti autistici. La mutazione comporta la compromissione del processamento della proteina durante l’importazione, e anomalie dell’inserimento nella membrana interna del mitocondrio.

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J Med Genet . 2021 Mar;58(3):155-167

Varianti de novo in AFF3 si associano a disabilità intellettiva, displasia mesomelica, reni a ferro di cavallo ed encefalopatia epilettica

Un recente studio pubblicato in American Journal of Human Genetics descrive sedici pazienti portatori di varianti de novo in AFF3, che codifica un componente del complesso di super allungamento trascrizionale che regola l’espressione dei geni coinvolti nella neurogenesi e nello sviluppo. Questa sindrome mostra una parziale somiglianza con la sindrome CHOPS associata ad AFF4 in termini di tipo e ampiezza dei tessuti interessati, e di modalità d’azione. Lo studio descrive una malattia denominata KINSSHIP (dall’inglese: KI per horseshoe kidney [reni a ferro di cavallo], NS per Nievergelt/Savarirayan type of mesomelic dysplasia [dysplasia mesomelica tipo Nievergelt/Savarirayan], S per seizures [crisi epilettiche], H per hypertrichosis [ipertricosi], I per intellectual disability [disabilità intellettiva], e P per pulmonary involvement [interessamento polmonare]).

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Am J Hum Genet . 2021 May 6;108(5):857-873

Edizione del 23 Luglio 2021

Nuove Sindromi

Nuova immunodeficienza primitiva causata da varianti omozigoti in GIMAP6 in due fratelli

Varianti bialleliche in JAG2 causano una forma di distrofia muscolare in 23 soggetti

Varianti bialleliche in HPDL causano una malattia neurodegenerativa neurometabolica mitocondriale infantile

Varianti eterozigoti in FOXP4 causano una malattia dello sviluppo caratterizzata da ritardo del linguaggio e anomalie congenite multiple

Microdelezione 14q32.11 all’origine di un ritardo linguistico e dello sviluppo in tre soggetti non consanguinei

Una mutazione in APOO (MIC26) causa una miopatia mitocondriale recessiva legata all’X, acidosi lattica, deficit cognitivo e tratti autistici in una famiglia

Varianti de novo in AFF3 si associano a disabilità intellettiva, displasia mesomelica, reni a ferro di cavallo ed encefalopatia epilettica

Nuovi Geni

DNAJC30 responsabile della neuropatia ottica ereditaria di Leber a trasmissione autosomica recessiva

Sindrome di Ehler-Danlos tipo dermatosparassia causata da una mutazione in ADAMTSL2

Colangite sclerosante primitiva causata, in una famiglia, da una mutazione eterozigote nella linea germinale di CD100

Cardiopatia congenita familiare causata da una perdita di funzione di SOX17

Distrofia retinica recessiva causata da varianti nel gene della ceramide sintasi TLCD3B

Sindrome del QT lungo e morte cardiaca improvvisa pediatrica causate da varianti in TBX5

Varianti bialleliche patogenetiche in TTC21B associate a eterotassia in una famiglia

Malattia dello sviluppo neurologico con agenesia del corpo calloso e anomalie cerebellari causata da mutazioni in DPYSL5

Variante in UFSP2 associata a una forma autosomica recessiva di anomalie dello sviluppo neurologico ed epilessia nei bambini

Ritardo dello sviluppo neurologico, disabilità intellettiva ed epilessia associati a varianti monoalleliche e bialleliche in NCDN

Malattia dello sviluppo neurologico sovrapponibile alla sindrome da delezione 1p36 prossimale causata da SPEN

Disabilità intellettiva e ritardo dello sviluppo causati da varianti con perdita di funzione in UBE4A

Ricerca Clinica

Danno cumulativo nell’artrite idiopatica giovanile: studio multicentrico del Gruppo Arabo per la Reumatologia Pediatrica

Storia naturale dell’atrofia muscolare spinale prossimale tipo 3

Malattia cronica del trapianto contro l’ospite: studio randomizzato di fase II su pomalidomide in soggetti che non hanno risposto a precedenti terapie

Studio multicentrico di fase II su pazopanib nei pazienti con dermatofibrosarcoma protuberans non resecabile

Funzione immunitaria nei soggetti con retinoschisi legata all’X in uno studio di fase I/IIa sulla terapia genica con AAV8-RS1

Studio longitudinale sulla valutazione del dolore nei pazienti con anemia a cellule falciformi attraverso gli esiti riportati dai pazienti, l’actigrafia e i biomarcatori

Effetti della timectomia sulla miastenia grave non timomatosa a esordio tardivo: revisione sistematica e metanalisi

Sindrome di Barth: studio di valutazione dell’efficacia di elamipretide

Sindrome di Guillain-Barré: studio su una seconda dose di immunoglobuline per via endovenosa nei pazienti con prognosi sfavorevole

Atrofia muscolare spinale con scoliosi grave: studio osservazionale sulla somministrazione ecoguidata di nusinersen

Emofilia A: esiti a lungo termine della profilassi con emicizumab con o senza inibitori del fattore FVIII dagli studi HAVEN 1-4

Somministrazione di vitamina B12 per via sottocutanea con pompa per infusione portatile nei disturbi della rimetilazione correlati alla cobalamina: un’alternativa alle iniezioni intramuscolari non invasiva e di facile utilizzo

Vancomicina per uso orale, acido ursodesossicolico o nessuna terapia per la colangite sclerosante primitiva pediatrica: un’analisi comparativa

Inibizione della Janus chinasi (JAK) con baricitinib nella dermatomiosite giovanile refrattaria

Indice SCOPE (esiti della colangite sclerosante pediatrica): uno strumento prognostico per i bambini

Trapianto autologo di cellule staminali vs. chemioterapia a base di bortezomib nel trattamento di prima linea dell’amiloidosi sistemica a catene leggere nel Regno Unito

Terapia sequenziale con everolimus per l’angiomiolipoma associato alla sclerosi tuberosa complessa: uno studio di coorte prospettico

Terapia adiuvante e concomitante con temozolomide per il glioma anaplastico senza codelezione 1p/19q: seconda analisi ad interim di uno studio randomizzato in aperto di fase III

Mieloma multiplo: impatto della terapia di mantenimento con lenalidomide sulla chemioterapia di seconda linea nei pazienti idonei al trapianto

Mieloma multiplo: studio basato sulla popolazione su comorbilità e implicazioni per la sopravvivenza

Mieloma multiplo: studio sull’impatto prognostico delle risposte precoci e tardive ai diversi regimi di induzione nei pazienti prossimi al trapianto autologo di cellule ematopoietiche

Avelumab associato a chemio-radioterapia standard vs. chemioterapia nel carcinoma a cellule squamose della testa e del collo localmente avanzato: studio multicentrico di fase III randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo

Studio di fase II sul trattamento di prima linea con cetuximab, docetaxel e cisplatino vs. platino, fluorouracile e cetuximab nei pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo ricorrente o metastatico

Linfoma non-Hodgkin: studio di fase III sulla terapia a base di copanlisib e rituximab vs. placebo e rituximab nei pazienti affetti dalla forma silente recidivante

Regime attenuato a base di citarabina, etoposide, desametasone e rituximab nei pazienti con linfoma non Hodgkin a cellule B recidivante o refrattario non idonei alla chemioterapia intensiva

Ibrutinib, obinutuzumab e venetoclax per il trattamento del linfoma a cellule mantellari nei pazienti recidivanti e non trattati: uno studio di fase I/II

Venetoclax e ibrutinib per il trattamento della leucemia linfatica cronica recidivante/refrattaria

Chemioterapia o trapianto allogenico nella leucemia linfoblastica ad alto rischio negativa per il cromosoma Philadelphia negli adulti

Lenvatinib associato a pembrolizumab o everolimus nel trattamento del carcinoma delle cellule renali avanzato

Nivolumab in associazione con cabozantinib vs. sunitinib nel trattamento del carcinoma delle cellule renali avanzato

Approcci Terapeutici

L’induzione dell’escrezione fecale di colesterolo non è efficace per il trattamento dell’iperbilirubinemia nei ratti Gunn

Correzione genica mediata da CRISPR/Cas9 nei conigli neonati con tirosinemia ereditaria tipo I

Effetti del trattamento a base di un antagonista C3 del recettore 4 della prostaglandina E2 mirato alle ossa (Mes-1007) in un modello murino di osteogenesi imperfetta grave

Terapia genica preclinica con AAV9/AGA su topi con aspartilglucosaminuria

Sindrome progeroide di Hutchinson-Gilford: oligonucleotidi antisenso terapeutici individuati tramite screening sistematico nei topi

Topi knock-in per mutazione negli aminoacidi della troponina T come modello per la cardiomiopatia dilatativa neonatale

L’attivazione farmacologica di SERCA migliora i fenotipi distrofici in topi mdx con deficit di distrofina

Distrofia muscolare di Duchenne: l’urolitina A migliora la funzione muscolare inducendo la mitofagia

Distrofia muscolare di Duchenne: l’integrazione di acido solfidrico mitocondriale migliora la salute nel C. elegans

Correzione delle anomalie metaboliche in un modello murino di malattia da deposito di glicogeno tipo Ia tramite editing genico basato su CRISPR/Cas9

Studio preclinico sull’epidermolisi bollosa distrofica: efficacia terapeutica di QR-313, un oligonucleotide antisenso

Mucopolisaccaridosi tipo 2: la clearance dell’eparan-solfato nel cervello previene la degenerazione neurologica e la compromissione neurocognitiva nei topi

Terapia genica di soppressione-sostituzione di KCNQ1 nella sindrome di Romano-Ward

Trasferimento adottivo di linfociti T specifici per il virus JC per il trattamento della leucoencefalopatia multifocale progressiva

Targeting terapeutico della fibrosi polmonare associata a deficit di argininosuccinato sintasi 1 (ASS1)

Sindrome progeroide di Hutchinson-Gilford: un approccio terapeutico mirato, basato su agenti antisenso

Asse Otub1/c-Maf come bersaglio per il trattamento del mieloma multiplo

Beta talassemia: la sostituzione genica di α-globina con β-globina ripristina l’equilibrio dell’emoglobina nelle cellule staminali ematopoietiche e progenitrici derivate dalla β-talassemia

Malattia mucocutanea acuta del trapianto contro l’ospite: le cellule di Langerhans sopprimono le cellule T CD8D in situ

Malattia di Huntington: terapia genica intrastriatale basata sul microRNA nei minipig

Approcci Diagnostici

Diagnosi del sottotipo della malattia di Creutzfeldt–Jakob sporadica tramite risonanza magnetica di diffusione

Un unico saggio basato su NGS che copre l’intera sequenza genomica del gene DMD facilita il test di conferma dello screening diagnostico e neonatale

Utilità dell’espressione di TRBC1 nella diagnosi dell’interessamento del sangue periferico nel linfoma cutaneo a cellule T

Sindrome di Beckwith-Wiedemann: migliore individuazione molecolare del mosaicismo

Due test diagnostici per la criptosporidiosi nei bambini: studio sull’accuratezza clinica, diagnostica e prospettica