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Edizione del 04 Ottobre 2019

Nuove Sindromi

Variazioni bialleliche in NEPRO associate a una nuova ribosomopatia che colpisce lo scheletro

American Journal of Medical Genetics descrive il caso di una bambina di 6 anni con displasia scheletrica e alcuni segni dell’ipoplasia cartilagine-capelli. L’analisi dell’esoma del trio genitori-figlia ha evidenziato la presenza di una variante biallelica candidata in NEPRO. In letteratura sono state individuate due famiglie con quattro individui affetti che presentavano displasia scheletrica e una variante omozigote missenso in NEPRO; il fenotipo pubblicato è stato confrontato nei dettagli con quello della bambina descritta. Tutti i cinque individui affetti presentano bassa statura grave, brachidattilia, lassità della cute, ipermobilità articolare, dislocazioni articolari, metacarpi corti, falangi medie larghe e irregolarità metafisarie. Il modellamento delle proteine e la previsione di stabilità hanno dimostrato che la proteina mutante presenta una minore stabilità. Entrambe le varianti descritte si trovano nello stesso dominio della proteina.

Edizione del 04 Ottobre 2019

Nuove Sindromi

Variazioni bialleliche in NEPRO associate a una nuova ribosomopatia che colpisce lo scheletro

Varianti in DOCK3 causano ritardo dello sviluppo e ipotonia

Varianti bialleliche in VPS51 causano microcefalia associata a malformazioni cerebrali: una relazione lo conferma

Varianti omozigoti patogenetiche in ACTL6B causano la sindrome DECAM: ritardo dello sviluppo, encefalopatia epilettica, atrofia cerebrale e anomalie della mielinizzazione

Varianti patogenetiche in USP7 causano un disturbo dello sviluppo neurologico con ritardo del linguaggio, alterazioni del comportamento e anomalie neurologiche

Variante omozigote stop-gain in LRRC32, che codifica un recettore di TGFβ, associata a palatoschisi, retinopatia proliferativa e ritardo dello sviluppo

Mutazioni in PIGU compromettono la funzione del complesso della transamidasi GPI, causando grave disabilità intellettiva, epilessia e anomalie cerebrali

Mutazioni in PIGB causano un difetto ereditario della biosintesi di GPI con neuropatia assonale e anomalie metaboliche nei casi gravi

Nuovi Geni

Malattia dello sviluppo neurologico con ipotonia grave a esordio infantile causata da varianti eterozigoti de novo in POLR2A

Disabilità intellettiva autosomica recessiva, microcefalia, atassia e ipotonia causate da una perdita di funzione in SVBP

Atrofia ottica dominante con degenerazione della retina di grado variabile causata da mutazioni in SSBP1

Sindrome di Schilbach-Rott associata a duplicazione 9q22.32q22.33, che interessa in gene PTCH1

Paraplegia spastica autosomica dominante causata da mutazioni stop-gain in UBAP1

Difetti della metilazione nel locus imprinted nella sindrome di Beckwith-Wiedemann causati da alterazione della trascrizione di KCNQ1

Aplasia cutis congenita diffusa in alcuni fratelli causata da varianti in PLEC1 e ITGB4

L’encefalomiopatia potrebbe essere causata da mutazioni in MRPS25 che compromettono la traduzione mitocondriale

Malattia di Charcot-Marie-Tooth dominante causata da mutazioni in C1orf194, che codifica un regolatore del calcio

Craniosinostosi sindromica causata da mutazioni in TFAP2B e geni precedentemente non implicati delle vie di BMP, Wnt e Hedgehog

Ricerca Clinica

Anemia a cellule falciformi: una sperimentazione randomizzata di fase III dimostra che voxelotor aumenta in modo significativo il livello di emoglobina e riduce i marcatori di emolisi

Atrofia sistemica multipla: una sperimentazione in doppio cieco controllata con placebo (PROMESA) dimostra la sicurezza e l’efficacia di epigallocatechina gallato

Disturbo dello spettro della neuromielite ottica positivo all’acquaporina 4: una sperimentazione randomizzata, in doppio cieco time-to-event evidenzia un rischio significativamente più basso di recidiva con eculizumab

Linfangioleiomiomatosi: uno studio retrospettivo dimostra che la terapia a base di sirolimus è efficace e sicura fino a 4 anni

Policitemia vera: sperimentazione evidenzia un tasso di risposta del 58% con la monoterapia a base di idasanutlin e del 50% con una terapia di associazione nei pazienti nei quali almeno una terapia precedente non ha dato risultati

Atrofia muscolare spinale tipo 1: uno studio di coorte della durata di un anno fornisce dati supplementari sullo spettro di efficacia di nusinersen

Miofibromatosi associata a mutazioni in PDGRFB: uno studio evidenzia una risposta significativa alla terapia mirata a base di imatinib

Anemia aplastica acquisita: studio dimostra che un grado lieve di gravità della malattia costituisce un marker predittivo significativo di risposta migliore alla globulina antilinfocitaria suina associata a ciclosporina A

Beta talassemia: deferiprone comporta una riduzione dose-dipendente del ferro nel fegato degli adulti con sovraccarico di ferro

Miopatia con deficit di timidina chinasi 2: uno studio in aperto evidenzia profili favorevoli in termini di effetti collaterali ed efficacia clinica delle terapie a base di deossinucleotide monofosfato e deossinucleotide

Trombocitemia essenziale: uno studio retrospettivo real world dimostra che la terapia di prima linea a base di anagrelide è efficace nel ridurre il numero di piastrine e presenta un profilo di sicurezza favorevole

Arterite a cellule giganti: una sperimentazione randomizzata dimostra che tocilizumab in associazione con prednisone facilita un controllo più precoce della malattia

Osteocondrodisplasia ipertricotica: esperienza iniziale del trattamento a base di glibenclamide in un paziente affetto da sindrome di Cantù con una variante patogenetica con guadagno di funzione in ABCC9

Acondroplasia: studio descrittivo evidenzia una frequenza elevata di obesità centrale e abitudini alimentari non sane negli adulti norvegesi

Telangectasia emorragica ereditaria: storia naturale dei pazienti con tromboembolismo venoso

Biomarcatori

Lupus eritematoso sistemico e artrite reumatoide: i repertori β di recettori delle cellule T come nuovi marker diagnostici

Dermatomiosite giovanile: studio di coorte longitudinale e validazione multicoorte di Galectin-9 e CXCL10 come biomarcatori dell’attività della malattia

Dermatomiosite: l’isotipo IgG2 degli anticorpi anti-trascrizione intermediari del fattore 1γ costituisce un biomarcatore del tumore e della mortalità

Approcci Terapeutici

Distrofia muscolare di Duchenne: uno studio dimostra che la terapia a base della proteina laminina-111 migliora la rigenerazione e la riparazione muscolare in un modello di cane GRMD

Distrofia muscolare di Duchenne: uno studio dimostra che l’editing del genoma CRISPR mediato da virus adeno-associato a lungo termine nel cuore distrofico migliora la cardiomiopatia senza causare lesioni gravi in un modello di topo mdx

Malattia di Niemann-Pick tipo A:studio dimostra che la terapia genica basata su vettore virale in un modello murino previene il deficit motorio e mnemonico, l’accumulo di sfingomielina, l’allargamento dei lisosomi e la morte neuronale

Malattia di Niemann-Pick tipo C: uno studio della caratterizzazione del circuito sottoventricolare-talamo-corticale nel cervello del topo con NP-C fornisce spunti sul trattamento

Sclerosi laterale amiotrofica: studio dimostra che l’iperespressione del fattore di inibizione della migrazione dei macrofagi ostacola l'anomalo ripiegamento di SOD1 e prolunga la sopravvivenza in modelli murini

Sclerosi laterale amiotrofica: uno studio dimostra che le interazioni microbioma-cervello influenzate dall’ambiente possono modulare la malattia nei topi

Malattia di Huntington: uno studio dimostra che un approccio di terapia genica basata sulla somministrazione di CYP46A1 ha un effetto neuroprotettivo di lunga durata in un modello murino

Distrofia muscolare congenita con miopatia megaconiale: uno studio dimostra che la sostituzione del gene Chkb o l’upregulation di Chka endogeno potrebbero costituire potenziali linee di trattamento in un modello murino

Linfoistiocitosi emofagocitica: uno studio valuta i meccanismi d’azione di ruxolitinib in modelli murini agendo attraverso meccanismi dipendenti e indipendenti da IFN-γ

Sindrome di Rett: uno studio dimostra che l’aumento farmacologico dell’espressione genica di KCC2 ha effetti terapeutici sui neuroni della sindrome di Rett umana e su topi mutanti per Mecp2

Malattia di Sandhoff: uno studio dimostra che la terapia di riduzione del substrato basata su un inibitore della glucosilceramide sintasi ritarda la perdita della funzione motoria e della coordinazione e aumenta la longevità

Malattia autoimmune sistemica: uno studio dimostra che il trattamento delle malattie autoinfiammatorie murine con anticorpi anti-eritrocitari ha un effetto antinfiammatorio molto efficace

Epilessia mioclonica progressiva con distonia: la risposta delle mutazioni nel dominio TLDc e TBC al trattamento antiossidante indicano un potenziale per le malattie associate a TBC1D24

Sindrome di Coffin-Siris: uno studio mette in luce l’importanza del dosaggio di SOX11 per la differenziazione neuronale e la sopravvivenza in un nuovo modello di cellule staminali umane

Approcci Diagnostici

Validazione degli attuali test genetici preimpianto per le malattie poligeniche e monogeniche, i riarrangiamenti strutturali e l’aneuploidia cromosomica completa e segmentale con un’unica piattaforma universale

Implementazione di un approccio di team multidisciplinare di medicina genomica per le malattie rare nel contesto clinico: una serie prospettica di casi di sequenziamento dell’esoma

Medicina genomica per le malattie non diagnosticate

Malattia di Krabbe a esordio nell’età adulta: uno studio conduce un’analisi sistematica e una valutazione delle iperintensità della sostanza bianca cerebrale alla RMN per individuare le principali localizzazioni e orientare la diagnosi

Malattia del trapianto contro l’ospite (GVHD): benefici e sfide della diagnosi di GVHD cronica e tardiva acuta nei bambini utilizzando i criteri condivisi del NIH

Arterite a cellule giganti: studio prospettico dimostra che l’elevata accuratezza diagnostica del protocollo con tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata ne supporta l’impiego come test di prima linea

Neurodegenerazione associata a pantotenato chinasi:studio sul percorso diagnostico e l’esperienza clinica dal punto di vista di pazienti e caregiver indica che la diagnosi spesso avviene in ritardo a causa di scarsa consapevolezza

Intolleranza alle proteine con lisinuria (LPI): un caso dimostra che il ritardo della crescita, la diarrea cronica, l’epatomegalia e le concentrazioni più elevate di arginina e ornitina dovrebbero indirizzare verso la diagnosi di LPI

Presa in Carico e Terapia per i Pazienti

Vestibulopatia idiopatica bilaterale: articolo di revisione sui recenti progressi

Malattia del rene policistico: articolo di revisione sui nuovi trattamenti

Artrite idiopatica giovanile e malattia infiammatoria intestinale: revisione sistematica e metanalisi di attività fisica e livelli di sedentarietà nei bambini

Acidemie organiche: articolo di revisione della presa in carico pratica

Malattia di Von Willebrand: articolo di revisione delle sfide cliniche in gravidanza e durante il parto e trattamenti

Polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica: articolo di revisione dei progressi nella diagnosi e nel trattamento

Raccomandazioni

Malattia di Huntington: linee guida per la pratica clinica basate sulla revisione di appunti su casi di ripetute gravidanze rivelatesi ad alto rischio per la malattia di Huntington

Sindromi di Prader-Willi e Angelman: aggiornamento delle linee guida sulle migliori prassi della European Molecular Genetics Quality Network/Association for Clinical Genomic Science per l’analisi molecolare

Embriopatia da acido valproico: dichiarazione di consenso della Rete di Riferimento Europea per le malformazioni congenite e la disabilità intellettiva su diagnosi e presa in carico dei soggetti affetti

Fenilchetonuria: raccomandazioni basate sulle evidenze e sul consenso per l’uso di pegvaliase negli adulti

Epidemiologia

Leucemia linfoblastica acuta: tendenze della sopravvivenza dei giovani adulti in Svezia e negli Stati Uniti

Acondroplasia: studio epidemiologico europeo basato sulla popolazione