Edizione del 05 Giugno 2014

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Editoriale

ECRD 2014 Berlino: la Conferenza Europea sulle Malattie Rare e i Farmaci Orfani ha riunito oltre 750 partecipanti da 40 Paesi

La 7a Conferenza Europea sulle Malattie Rare e i Farmaci Orfani, (ECRD 2014) organizzata da EURORDIS, in collaborazione con DIA, si è svolta a Berlino, dall’8 al 10 maggio. ECRD 2014 ha riunito oltre 750 portatori di interesse rappresentanti dei malati, professionisti del settore sanitario, ricercatori, rappresentanti dell’industria e della politica - provenienti da oltre 40 Paesi. La Conferenza ha proposto 36 sessioni attorno a sei temi principali: Migliorare i servizi sanitari; Ampliamento delle conoscenze e divulgazione, Ricerca dalle scoperte ai pazienti; Farmaci orfani, stato dell'arte e pratiche innovative; Nuovi concetti e politiche future per il trattamento delle malattie rare; Oltre l’assistenza medica.

La politica dell'UE e le strategie nazionali per promuovere la ricerca sulle malattie rare sono state oggetto di un’ampia discussione, così come le esperienze concrete a livello nazionale. Non potendo riportare in breve quanto avvenuto durante un evento così importante, daremo risalto solo a pochi argomenti tra la vasta gamma dei temi trattati. La presentazione di Tino Münster (OrphanAnesthesia) di OrphanAnesthesia ha descritto gli sforzi messi in atto per migliorare la sicurezza del paziente, attraverso la pubblicazione di raccomandazioni rivolte ai medici riguardo l’anestesia delle persone affette da malattie rare. Queste raccomandazioni, standardizzate e revisionate da esperti, basate sulla ricerca pubblicata e l'esperienza clinica, sono a disposizione dei medici di tutto il mondo.

Kym Boycott (Ospedale Pediatrico dell’Eastern Ontario) ha presentato Care for Rare, un progetto pan-canadese che sostiene la scoperta genica, la diagnosi e il trattamento delle malattie rare. Care for Rare ha come obiettivo quello di migliorare la cura del paziente e stabilire un ecosistema favorevole per la collaborazione, i cui quattro elementi principali sono: 1) obiettivi comuni, 2) una comunità (in questo caso, il Canadian College of Medical Geneticists), 3) risorse e competenze condivise (ad esempio PhenomeCentral) a livello nazionale e, ipoteticamente, a livello internazionale, e 4) il lavoro di squadra, tra ricercatori, medici, famiglie e partenariati pubblico-privato.

Christine Mummery (Developmental Biology, Leiden University Medical Centre) ha illustrato come i cardiomiociti (cellule muscolari cardiache) derivate da cellule staminali pluripotenti indotte (iPS) di pazienti con aritmie ereditarie forniscano una migliore comprensione della malattia e un'alternativa ai modelli animali nella ricerca clinica. Questi modelli di malattia iPSCs possiedono un grande potenziale per la ricerca e lo sviluppo di farmaci, la farmacotossicologia e la sicurezza farmacologica.

Luca Pani (Agenzia Italiana del Farmaco), Pauline Evers e Pat Furlong (European genetic alliances network/Dutch Federation of Cancer Patient Organisations), Mark Rothera (PTC Therapeutics) e Yann Le Cam (EURORDIS) hanno discusso del progetto pilota di licenza adattiva , dell’Agenzia Europea dei Medicinali, che mira ad accelerare l’accesso ai farmaci attraverso studi sulla sicurezza e l’efficacia clinica dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio(PASSs/PAESs). Il razionale per l'impostazione degli endpoint clinici e dei risultati terapeutici per i trattamenti per le malattie rare ha sollevato molte questioni.

Thomas Heynisch (Commissione Europea) ha guidato le discussioni sul Meccanismo di Accesso Coordinato (MoCA) ai prodotti medicinali orfani. Quattro rappresentanti delle parti interessate facenti parte del Gruppo di lavoro MoCA, Wills Hughes-Wilson (Sobi), Yann Le Cam, Ri De Ridder (RIZIV-INAMI) e Luca Pani, hanno ulteriormente discusso su come ottimizzare l'accesso dei pazienti ai farmaci orfani, affrontando questioni quali la determinazione dei prezzi e del rimborso a livello nazionale, e i Managed Entry Agreements (accordi di accesso condizionato al mercato). Il Gruppo ha presentato il Transparent Value Framework come strumento, a disposizione delle parti interessate, per mettere in discussione il valore dei singoli farmaci orfani, discutere i prezzi e il rimborso all’interno di ciascun Paese e prendere in considerazione gli accordi di accesso condizionato al mercato. Le relazioni del gruppo di lavoro MoCA sono disponibili online.

Non è solo il numero delle nuove malattie rare scoperte a crescere rapidamente, ma anche le persone che ne soffrono. Le agenzie europee e l'industria stanno rispondendo ai bisogni insoddisfatti e al progresso scientifico attraverso la prioritizzazione della ricerca e dello sviluppo di finanziamenti. La Conferenza ECRD 2014 di Berlino ha messo in luce l'importanza della collaborazione e del coordinamento, dalla ricerca alla cura del paziente e al rimborso del trattamento. Il dialogo resta fondamentale in tutte le fasi e con tutte le parti interessate per aumentare il valore dei progetti dedicati a queste patologie.

Nel corso dell’anno, EURORDIS pubblicherà una relazione completa su questo evento. Nel frattempo le presentazioni e i poster sono disponibili online.

La prossima conferenza ECRD si terrà nel 2016 a Edimburgo.

Foto per gentile concessione di EURORDIS

News/Notizie sulle Politiche dell'UE

EMA

Via il vecchio, avanti il nuovo – le iniziative europee rivolte alle malattie rare

Questo articolo, a cura di due funzionari della Commissione Europea, pubblicato su Public Health Genomics, esamina una serie di iniziative europee messe in atto negli ultimi anni per rispondere alla necessità di armonizzare la ricerca, la classificazione, la diagnosi e le terapie in relazione alle malattie rare. Con lo sforzo di coordinare la collaborazione nel settore delle malattie rare in tutta Europa, la Task Force per le Malattie Rare dell’Unione Europea (dal 2004 al 2009) ha rappresentato il primo gruppo di parti interessate a livello europeo che ha promosso la cooperazione nel campo delle malattie rare. Alla Task Force è subentrato il Comitato di Esperti sulle Malattie Rare dell'Unione Europea (EUCERD) (dal 2010 al 2013) e in seguito il nuovo Gruppo di Esperti della Commissione Europea sulle Malattie Rare (2014), istituito dalla Decisione della Commissione 2013/C 219/04 del 30 luglio 2013, il cui mandato è di promuovere gli scambi di esperienze e politiche tra gli Stati Membri e le parti coinvolte nel settore delle malattie rare. Il Consorzio Internazionale della Ricerca sulle Malattie Rare (IRDiRC) è nato nel 2011 per raggiungere una più ampia cooperazione internazionale sulle malattie rare.

L’articolo ricorda i risultati di un’indagine dell’Organizzazione Europea per le Malattie Rare (EURORDIS) sui ritardi diagnostici per 8 malattie rare, attraverso il progetto Rare Disease Patient Solidarity (RAPSODY). Questi risultati hanno evidenziato la necessità urgente di intensificare l'efficienza diagnostica. La Commissione nazionale sulle malattie orfane degli Stati Uniti ha riportato risultati altrettanto soddisfacenti. In considerazione della comprensione, relativamente insufficiente, delle malattie rare, è nata la necessità di codificare adeguatamente queste patologie in tutti i sistemi sanitari del mondo per facilitarne la diagnosi e il riconoscimento nei servizi sanitari nazionali. L'UE sta supportando l'OMS nella revisione della classificazione internazionale delle malattie (ICD), in particolare nello sforzo di migliorare la codifica e la classificazione delle malattie rare in tutto il mondo, attraverso una Joint Action. La classificazione delle malattie messa in atto da Orphanet sta contribuendo alla revisione ICD, prevista per maggio 2017. L'articolo evidenzia, inoltre, il ruolo importante dei registri dei pazienti nella ricerca clinica sulle malattie rare. La Commissione Europea propone una piattaforma comune, la piattaforma di registrazione delle Malattie Rare dell’UE (EURDP), che rappresenta i registri nazionali e che serve sia alla comunità scientifica che a quella dei malati rari.

Dal momento che l'UE prosegue nei suoi sforzi per soddisfare le esigenze delle persone affette da malattie rare, anche i progetti di ricerca continuano ad essere sviluppati, per migliorare la qualità della ricerca e delle informazioni su queste patologie e accelerare la diagnosi e la cura del paziente.

Sviluppi delle Politiche Nazionali & Internazionali

La relazione sulla valutazione dei test genetici del NHS

La relazione pubblicata recentemente dal Genetic Testing Network del Regno Unito(UKGTN) riporta l'attività e i costi associati ai test genetici effettuati tra il 1° aprile 2012 e il 31 marzo 2013, sulla base delle evidenze introdotte nel Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito (NHS) tra il 2007 e il 2010. Il compito dell’UKGTN è di valutare i nuovi test genetici per le malattie rare che i laboratori intendono offrire ai pazienti del servizio sanitario britannico. I laboratori inviano un fascicolo dei geni al gruppo di lavoro sulla valutazione dei test genetici dell’UKGTN. A seguito dell'autorizzazione da parte del gruppo consultivo scientifico e clinico dell’UKGTN e dei servizi di genetica del NHS, i test approvati sono elencati on-line e aggiunti all’archivio del NHS delle malattie genetiche/geni per test diagnostici. Da quando è stato sviluppato il processo del “fascicolo dei geni”, nel 2003, l’UKGTN ha valutato 444 fascicoli di geni e ha consigliato 353 test.

Ventidue laboratori su ventiquattro hanno fornito i dati relativi al periodo 2012-2013. In totale, 5.253 (92%) casi indice sono stati segnalati dai laboratori selezionati e da altri laboratori su un totale di 5.708 casi indice previsti e 1.522 (65%) casi di famiglie sono stati riportati dai laboratori selezionati e da altri laboratori su un totale di 2.341 casi familiari previsti. I laboratori sono, pertanto, in grado di prevedere le attività dei casi indice più accuratamente che quelle dei casi delle famiglie. Il rapporto suggerisce che la variazione delle dimensioni e la valutazione del rischio della malattia con le famiglie possano influenzare il risultato dell'attività. Alcuni laboratori, come Birmingham RGC, Dundee e Leeds hanno riportato dei risultati di gran lunga superiori ai dati previsti. D'altro canto, Oxford, Salisbury, Sheffield e Cambridge hanno sovrastimato in modo significativo i risultati sia per i dati di indice che per i casi delle famiglie. La relazione suggerisce di analizzare questi casi individualmente.

Per quanto riguarda i costi, è stato fornito ai commissari un intervallo di valori nei fascicoli dei geni a seconda del tipo di test. Sono stati calcolati gli scenari di costo massimo e minimo stimato, in base a un numero minimo di test a costo minimo (ad esempio i test per le famiglie) da un lato, e dall'altro il numero massimo di test più costosi (es. regioni codificanti o l’intero test genetico). Le stime dei costi per i test approvati dal 2007 al 2010 variavano da 3.055.366 di sterline (il più basso), 3.282.560 di sterline (moderato) a 3.509.698 di sterline (più alto). I laboratori hanno riportato costi effettivi dei test di gran lunga inferiori alle stime dei costi medi e bassi dei fascicoli dei geni. Mentre le stime dei costi originali per il 2012-2013, sulla base dei prezzi dei fascicoli dei geni, hanno fissato il costo totale a 3.232.604 di sterline, i costi effettivi applicati hanno raggiunto solo 2.861.291 di sterline per tutti i laboratori, inclusi altri provider. Dei 24 laboratori certificati, 15 hanno riportato dati equivalenti o inferiori ai costi stimati, 5 hanno riportato dati leggermente al di sopra delle stime, mentre 3 non hanno fornito risultati. La relazione conferma che le stime applicate al processo di valutazione dei test genetici dell’UKGTN sono solide e raccomandano il monitoraggio continuo.

I NIH continuano ad operare a beneficio della comunità delle malattie rare

Un articolo pubblicato su Public Health Genomics riassume le iniziative degli Istituti Nazionali delle Salute (NIH) degli Stati Uniti atte ad aumentare e promuovere la ricerca sulle malattie rare. Oltre a fonti di informazione come Clinical-Trials.gov, PubMed e il Genetic Testing Registry, una serie di altre fonti di informazione sono state create nel corso degli ultimi dieci anni per la ricerca sulle malattie rare, che comprendono il Network della Ricerca Clinica sulle Malattie Rare (RDCRN), il Genetic and Rare Diseases Information Center (GARD), il Programma per le Malattie Non Diagnosticate e il Programma per le Terapie per le Malattie Rare e Neglette (TRND). Sono stati, inoltre, sviluppati database di informazione per assistere la comunità dei malati rari, tra i quali gli Research Portfolio Online Reporting Tools, che forniscono dei rapporti sulle attività di ricerca e formazione degli NIH e il Research, Condition, and Disease Categorization (RCDC) che consente di accedere ai progetti di ricerca sulle malattie rare e i farmaci orfani. RCDC fornisce informazioni su oltre 230 categorie di malattie, aree di ricerca e dati sui finanziamenti. Nel 2012, gli NIH hanno finanziato 9.400 progetti di ricerca sulle malattie rare per un importo complessivo di 3.6 miliardi di dollari, che rappresentano il 14.2% del budget totale di 25.5 miliardi di dollari che gli NIH investono in sovvenzioni, contratti, formazione e ricerca.

L’ultimo traguardo degli NIH è stato la creazione del National Center for Advancing Translational Sciences (NCATS), a dicembre 2011, per accelerare la ricerca traslazionale e trovare soluzioni per i pazienti. NCATS promuove la collaborazione tra le varie parti interessate, come le agenzie governative, le università, l’industria e le associazioni dei malati. A giugno 2013, gli NIH hanno investito 12.7 milioni di dollari in nove progetti attraverso il programma NCATS. Il primo NIH Common Fund è stato introdotto nel 2006 per offrire investimenti a breve termine e supporto a due o più programmi degli NIH, con lo scopo di rispondere alle nuove opportunità di ricerca. Il programma Bench-to-Bedside (dal bancone al letto del malato), avviato nel 1999 per migliorare la collaborazione tra i ricercatori di base e i ricercatori clinici, è stato esteso al programma Intramural Research delle istituzioni non-NIH. Dal 2006, 74 collaboratori extramurali sono stati coinvolti nei progetti Bench-to-Bedside. Nel 2008, gli NIH hanno avviato il programma Intramural Research sulle malattie non diagnosticate, altrimenti chiamato Undiagnosed Diseases Program. Sulla base del successo di questo programma, gli NIH stanno creando il Common Fund’s Undiagnosed Diseases Network (UDN), per promuovere un approccio interdisciplinare alle nuove diagnosi di malattie rare.

L’ Office of Rare Diseases Research (ORDR) ha avviato il progetto pilota biennale Global Rare Diseases Patient Registry and Data Repository (GRDR), il cui scopo è di stabilire un archivio globale di informazioni anonimizzate sui pazienti e dati clinici per facilitare gli studi biomedici sulle malattie rare. L’ORDR ha anche istituito il database Rare Disease Human Biospecimen (RD-HuB) che fornisce informazioni sui campioni umani raccolti in tutto il mondo. Consapevoli della necessità di aumentare i partenariati pubblico-privato tra le parti interessate, gli NIH continuano i loro sforzi per avviare nuovi e aggiornare vecchi programmi e incoraggiare la ricerca sulle malattie rare, la competenza diagnostica e lo sviluppo dei farmaci orfani. Negli Stati Uniti, dove il 6% della popolazione soffre di una malattia rara e dove le risorse per la ricerca sono sempre più limitate, gli NIH hanno evidenziato la necessità di "un approccio più sistematico e coordinato per la ricerca sulle malattie rare e lo sviluppo dei farmaci orfani”.
Leggi l’abstract su PubMed

Altre Notizie Europee

Varianti buone, varianti cattive – la sfida sta nel saperle distinguere

La scoperta di un gran numero di varianti geniche aumenta con la stessa velocità del sequenziamento di nuova generazione. Sebbene molte varianti siano fortemente associate a malattie genetiche rare o comuni, le varianti non patogenetiche sono a volte erroneamente interpretate come causa della malattia. Secondo uno studio, oltre un quarto delle malattie gravi, che comportano il sequenziamento di mutazioni in un gruppo di 104 individui, sono state segnalate come non patogenetiche. Questo dimostra come i falsi positivi nei pazienti potrebbero comportare il ricorso a terapie non necessarie o suggerimenti fuorvianti riguardo la riproduzione. La comunità scientifica potrebbe anche destinare risorse non necessarie alla ricerca. Questo articolo pubblicato su Nature fornisce delle linee guida sul sequenziamento del genoma umano, con lo scopo di distinguere le varianti responsabili di malattie dalle varianti non patogene o funzionali.

Gli autori basano le proprie raccomandazioni su cinque aree chiave: progettazione dello studio, livello di implicazione dei geni, livello di implicazione della variante, pubblicazioni e database, e le implicazioni per la diagnosi clinica. I ricercatori che studiano le varianti patogenetiche dovrebbero prendere in considerazione le tecniche che si adattano meglio alle probabili malattie genetiche. Per esempio ilsequenziamento dell’esoma è utilizzato frequentemente per identificare le presunte malattie monogeniche. Per quanto riguarda il coinvolgimento dei geni, i ricercatori devono dimostrare l'impatto di tutte le varianti di un gene implicato in una malattia. Inoltre, al fine di evitare l’interpretazione scorretta del ruolo delle varianti nella rottura del gene, i ricercatori devono confrontare sistematicamente le proprie scoperte con i geni non correlati alla malattia. Non tutte le malattie rare possono, tuttavia, offrire misure di controllo, a causa della scarsità di prove. In questi casi, si consiglia l’analisi completa dei geni e le analisi informatiche e sperimentali. Dal momento che molte varianti rare non patogene compaiono nella maggior parte dei genomi umani, è necessario porre particolare attenzione quando si stabilisce un ruolo causale delle varianti nell’espressione della malattia.

Al fine di aumentare la qualità e la quantità delle evidenze della patogenicità delle varianti, gli autori raccomandano la costruzione di registri open-source per la centralizzazione e l’aggiornamento dei dati sulle varianti di sequenza e le loro conseguenze sull'espressione genica. Il database ClinVar del National Center for Biotechnology Information (NCBI) americano collegherà le informazioni con altre iniziative come LOVD (Leiden Open (source) Variation Database), OMIM (Online Mendelian Inheritance in Man) e DECIPHER, con l’obiettivo di coordinare gli archivi dei dati a livello globale. Gli autori sottolineano che la condivisione dei dati accelererà la raccolta di prove e l’analisi dell’implicazione delle varianti nelle malattie genetiche. I database ad accesso libero contribuiranno ulteriormente alla diagnosi clinica, dal momento che una diagnosi errata può avere gravi conseguenze sulla cura del paziente. Alla fine, quanto più ricche e condivise saranno le informazioni, tanto più facile sarà stabilire i livelli di certezza nelle evidenze delle implicazioni delle varianti nelle malattie rare.

I variabili criteri diagnostici per la neurofibromatosi 1

La neurofibromatosi 1 (NF1) è una malattia neurocutanea che colpisce circa uno ogni 3.500 nati. La diagnosi si basa sugli attuali criteri raccomandati dalla Conferenza di Consenso degli Istituti Nazionali della Salute . La malattia colpisce il sistema nervoso, la cute, gli occhi e le ossa. Mentre analisi molecolari precise sono in grado oggi di confermare la diagnosi nel 95% dei pazienti dall'età di otto anni, l'individuazione e la cura del paziente restano difficili a causa della varietà dei sintomi, dell'evoluzione imprevedibile della malattia e della scarsa conoscenza delle sue caratteristiche. Questo articolo pubblicato sull’European Journal of Internal Medicine mette in evidenza l’insufficienza dei criteri clinici attuali per porre una diagnosi efficace e sottolinea la necessità di linee guida aggiornate.

La modalità di trasmissione della NF1 è genetica o, nel 50% dei casi, avviene attraverso mutazioni spontanee. È, pertanto, impossibile basare la diagnosi della malattia solo sul patrimonio genetico. Dal momento che si conosce solo un certo numero di mutazioni spontanee nei pazienti NF1, i pazienti che presentano sintomi risultano spesso negativi agli attuali test genetici. D'altra parte, i pazienti portatori di una mutazione nel gene NF1 potrebbero non mostrare segni della malattia. Tuttavia, gli autori sottolineano la necessità di includere l'analisi genetica nella diagnosi.

I segni clinici della NF1 comprendono macchie caffè-latte, lentiggini, noduli di Lisch e neurofibromi. Gli autori ritengono che tutti i segni cutanei rappresentino dei criteri fondamentali per la diagnosi precoce. Molti segni extra-cutanei, tra i quali i noduli di Lisch, i gliomi delle vie ottiche e le anomalie ossee, non vengono sistematicamente riscontrati nella prima infanzia. Sebbene sia alquanto difficile nei pazienti più giovani, l’esame oculare potrebbe facilitare l’identificazione dei gliomi delle vie ottiche. Gli autori suggeriscono anche che segni oftalmologici come i noduli iridei potrebbero contribuire alla diagnosi in età adolescenziale. La scoperta della NF1 è resa ancora più complicata da segni meno frequenti, come l'osteopatia focale, la pubertà precoce, la bassa statura, l’insufficiente mineralizzazione ossea, gli aneurismi, la stenosi, le malformazioni arteriose e cardiovascolari, le convulsioni, il mal di testa, e persino la sindrome da deficit di attenzione e iperattività. È necessario, dunque, prendere in considerazione tutti questi segni per valutare i soggetti pediatrici con sospetta NF1.

Poiché la presa in carico terapeutica della NF1 si basa essenzialmente sul trattamento delle complicanze correlate alla NF1, non esiste alcun trattamento per i tumori NF1-correlati. Ancora una volta, gli autori sottolineano la necessità di una diagnosi precoce al fine di migliorare il follow-up del paziente dall'infanzia all'età adulta e affrontare il più tempestivamente possibile le complicanze legate ai sintomi. Gli autori raccomandano che una nuova Conferenza di Consenso di medici esperti di NF1 e biologi molecolari dovrebbe redigere un elenco aggiornato dei criteri diagnostici legati all'età.

Questioni Etiche, Legali & Sociali

Tweet tweet – Paziente, ci sei per la ricerca clinica?

“In un mondo in cui un'eccessiva condivisione di informazioni sta diventando sempre di più la norma, la tutela della privacy del paziente non è mai stata così importante ", conclude così un editoriale pubblicato su Lancet sui vantaggi e le insidie dei social media e del crowdsourcing nel reclutamento dei pazienti per la ricerca clinica. Più gli utenti utilizzano 'Google', 'Facebook', 'Tweet' e i 'blog' sulle malattie rare, tanto più acquisiscono consapevolezza di ciò che sta accadendo nella comunità delle malattie rare. Oltre a consentire ai malati di diventare più informati, l'autore afferma che i social media permettono alle persone di svolgere un ruolo sempre più attivo nella gestione della propria malattia, dalla diagnosi al reclutamento in una sperimentazione clinica. Iscrivendosi a comunità online, i malati possono sentirsi anche più disposti a prendere parte a studi clinici. L'articolo conferma che i ricercatori reclutano i pazienti on-line direttamente attraverso il contatto con le associazioni. Negli Stati Uniti, ad esempio, i pazienti possono firmare il proprio consenso a partecipare a studi clinici direttamente sul sito di CureLauncher.

Tuttavia, per evitare errori, l'anonimato del paziente è fondamentale negli studi clinici. Tuttavia, poiché i pazienti continuano a visitare blog e scambiarsi informazioni on-line, mentre sono arruolati in uno studio clinico, potrebbero inavvertitamente rivelare la propria identità e il regime di sperimentazione clinica ai ricercatori, screditando così lo scopo degli studi alla cieca. L'autore solleva ulteriori questioni riguardanti la tutela dell'anonimato del paziente e la proprietà dei dati nelle reti sociali. Di solito, quanto più i pazienti diventano informati e impegnati, tanto più sono in grado di affrontare i rischi maggiori di sovraesposizione e sottoprotezione derivanti da informazioni fuorvianti o informazioni che non sono in grado di interpretare in maniera adeguata. Piuttosto che biasimare i social media, tuttavia, l'autore raccomanda ai medici di tenere in considerazione questi strumenti durante la progettazione delle sperimentazioni cliniche.

Nuove sindromi

Nuovi geni

Ricerca in Corso

Ricerca Clinica

Cellule Staminali

Terapia Genica

Approcci Terapeutici

Approcci Diagnostici

Presa in carico e Terapia per i Pazienti

Farmaci Orfani

Come decifrare i prezzi e il rimborso dei farmaci orfani

Dal momento che gli studi continuano a concentrarsi sulla logica alla base dei prezzi dei farmaci orfani, la significativa variabilità dei costi dei trattamenti - da poche migliaia a diverse centinaia di migliaia di euro per paziente per anno - continua ad essere un problema spiacevole e sensibile per la comunità. Questa revisione della letteratura e analisi statistica tenta di decifrare i meccanismi di determinazione dei prezzi e del rimborso dei farmaci orfani. Studi precedenti hanno suggerito una correlazione inversa tra il costo e la prevalenza: più rara è la malattia, maggiore è il costo.

I ricercatori di uno studio pubblicato sull’ Orphanet Journal of Rare Diseases hanno incluso una serie di variabili nella loro analisi, in particolare i dati specifici relativi ai farmaci, alla malattia e al Paese. Sulla base dei 65 farmaci orfani autorizzati, elencati dall’Agenzia Europea dei Medicinali ad aprile 2013, lo studio mette a confronto i fattori che influenzano i costi dei farmaci orfani in sei Paesi europei. Gli autori osservano che criteri quali la disponibilità negli Stati Uniti, le indicazioni orfane multiple, il trattamento cronico, un accertato miglioramento della qualità di vita, la sopravvivenza e le indicazioni ultrarare sembrano far lievitare i prezzi dei farmaci orfani. In alternativa, i sostituti, i farmaci orfani con nuovi target terapeutici e somministrati per via orale, o i farmaci orfani commercializzati da aziende farmaceutiche medie e grandi sembrano costare meno.

Mentre questo studio mette in evidenza il rapporto tra il costo medio annuo del trattamento con un farmaco orfano e sette variabili, il sistema dei prezzi e del rimborso di ciascun Paese sembra avere poca o nessuna influenza significativa sui prezzi dei medicinali orfani. Gli autori consigliano, comunque, di non pensare che i prezzi siano uniformi in tutta Europa, dal momento che lo studio ha basato la sua analisi sui Paesi che hanno le stesse capacità di rimborso dei farmaci orfani. Inoltre, i prezzi finali sono stabiliti dopo i negoziati a porte chiuse tra i contribuenti e le aziende, contribuendo ulteriormente alla complessità dei meccanismi di tariffazione. In questa zona grigia dei prezzi dei farmaci, gli autori evidenziano le precedenti raccomandazioni sulla necessità di una maggiore trasparenza, attraverso un progetto Transparent Value Framework (TVF), che riguarda la determinazione dei prezzi. La proposta di un TVF evidenzia, tuttavia, la necessità di effettuare ulteriori studi nel contesto del prezzo basato sul valore.

Un esame difficile da superare per i farmaci orfani in alcuni Paesi

Dall’elevato costo dei farmaci orfani scaturisce anche la mancanza di rimborsi adeguati da parte delle assicurazioni sanitarie. Un articolo pubblicato sul Journal of Market Access and Health Policy esamina le politiche di copertura dei farmaci orfani negli Stati Uniti, in Inghilterra, in Galles e in Olanda. Mentre nel Regno Unito e nei Paesi Bassi i farmaci orfani autorizzati sono in genere coperti interamente dal servizio sanitario nazionale, gli autori osservano un aumento dei pagamenti di tasca propria, cosiddetti out-of-pocket, per i trattamenti con farmaci orfani negli Stati Uniti, attraverso un aumento dei co-pagamenti - o co-assicurazione - per prescrizione. In altre parole, i malati devono scavare più a fondo nelle proprie tasche per sostenere i costi del trattamento, fino al 28% dei prezzi dei farmaci orfani, che rappresenta decine di migliaia di dollari l'anno per alcuni malati.

Nel tentativo di contenere i costi per i contribuenti, le autorità sanitarie degli Stati Uniti, del Regno Unito e dei Paesi Bassi applicano diverse raccomandazioni per la copertura dei farmaci orfani. I risultati dello studio suggeriscono che queste raccomandazioni comportano, inevitabilmente, delle restrizioni più elevate sui rimborsi per i farmaci orfani rispetto a quelli non-orfani. Poiché la terapia con farmaci orfani si applica solo ad una piccola parte della popolazione, gli autori sostengono che il costo del trattamento di questi pazienti debba comunque rimanere basso. Le conclusioni dello studio mettono in dubbio ulteriormente la logica dietro la copertura preferenziale dei farmaci orfani sulla base del costo unitario, a differenza di una combinazione di efficacia clinica, analisi costo-efficacia e impatto di bilancio.

Gli autori sostengono che i farmaci orfani dovrebbero essere soggetti agli stessi criteri di valutazione dei medicinali non orfani. In un ulteriore sforzo per migliorare l'accesso alle cure per i malati rari, l'efficacia e la sicurezza del medicinale orfano, lo studio suggerisce anche di fornire ai pazienti l'accesso temporaneo e modificabile ai prodotti orfani, mentre questi sono sottoposti a valutazione clinica continua.

Etichettare le indicazioni off-label dei farmaci orfani

L’uso off-label dei farmaci può portare benefici ad alcuni malati, soprattutto i malati rari, ai medici e alle aziende farmaceutiche. Un articolo pubblicato sul Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics mette in evidenza i vantaggi e le potenzialità, ma anche i rischi, delle prescrizioni off-label dei farmaci. Alcuni medici e pazienti potrebbero trarre beneficio dal ricevere e prescrivere, rispettivamente, un trattamento che non ha ricevuto l'approvazione regolamentare per una particolare indicazione, ma la cui efficacia e sicurezza è documentata dalla ricerca clinica. Un esempio è dato dal farmaco antitumorale Avastin®, autorizzato per le malattie orfane e non orfane e riconosciuto, ma non autorizzato secondo procedura regolamentare, per il trattamento della degenerazione maculare umida legata all'età come alternativa al Lucentis®, un farmaco autorizzato molto costoso e prodotto da Genetech.

Alcuni farmaci, usati off-label, sono prescritti per il trattamento dei pazienti affetti da malattie rare, per i quali non esiste un trattamento approvato. Dal momento che il potenziale dell’uso off-label di un farmaco viene sempre più riconosciuto dagli esperti e dalle autorità sanitarie, le indicazioni off-label per quel farmaco hanno una possibilità maggiore di essere approvate secondo procedura regolamentare. Oltre ad offrire un trattamento per alcuni bisogni medici insoddisfatti, le aziende farmaceutiche accolgono anche l'opportunità del drug repurposing (una strategia che procede all’identificazione di nuove proprietà terapeutiche di farmaci) e la possibilità di ampliare il proprio mercato.

Preoccupati circa l'efficacia e la sicurezza dell’uso off-label, gli autori evidenziano la necessità di una maggiore guida da parte delle autorità di regolamentazione. Sebbene la maggior parte dei Paesi non abbia attuato un regolamento chiaro sulle prescrizioni off-label, alcune nazioni, come gli Stati Uniti e la Francia, hanno introdotto legislazioni e raccomandazioni, nel tentativo di aumentare l’analisi del rischio-beneficio e fornire un uso off-label dei farmaci più sicuro e più informato. Il decreto francese sulle Raccomandazioni di Uso Temporaneo, approvato di recente, mira a rafforzare la sicurezza dei prodotti medicinali utilizzati off-label e facilitare lo sviluppo di nuove indicazioni (per saperne di più sul nuovo regolamento francese sui farmaci ). Negli Stati Uniti, la FDA ha pubblicato una versione aggiornata delle Linee Guida per l’industria per quanto riguarda la distribuzione di pubblicazioni scientifiche sulle indicazioni autorizzate e le pratiche raccomandate per l'uso off-label dei medicinali. Pertanto, gli autori suggeriscono che debba essere promosso l'uso informato dei farmaci per indicazioni off-label, purché questo rimanga utile e sicuro per i pazienti.

Diagnosi e trattamento dell’epilessia nelle sue forme più rare

Un articolo pubblicato recentemente su Nature Reviews affronta il tema delle sfide associate alla diagnosi e al trattamento delle epilessie in età pediatrica. La Lega Internazionale contro l'Epilessia (ILAE) raccomanda di modificare la terminologia delle crisi epilettiche, al fine di semplificare e armonizzare la classificazione di questi disturbi a livello internazionale. È stato raccomandato l'uso di termini familiari e chiari, come “genetica”, “strutturale-metabolica” e “sconosciuta”, per descrivere le cause delle crisi epilettiche. Questo è particolarmente rilevante in quelle aree povere di risorse, dove i dati riportati sono per lo più descrittivi.

L'epilessia è spesso mal diagnosticata o sotto-diagnosticata a causa di lacune nelle conoscenze in materia di dati epidemiologici e di trattamento. Per esempio, la sindrome di Dravet , una rara forma di epilessia, non è un’ epilessia focale, sebbene i pazienti presentino spesso epilessie emicloniche a esordio focale. La diagnosi errata può provocare decisioni nocive riguardanti il trattamento. L’articolo raccomanda l'uso di testimonianze di crisi attraverso la video-elettroencefalografia (EEG) o anche le registrazioni video tramite telefono, in particolare in situazioni in cui la diagnosi è incerta. Queste registrazioni possono contribuire alla descrizione e alla classificazione delle epilessie in età pediatrica.

Un crescente utilizzo di immagini e strumenti diagnostici genetici ha migliorato notevolmente la presa in carico dell'epilessia. La risonanza magnetica (MRI) consente agli specialisti di ottenere notevoli informazioni, in particolare sui pazienti molto giovani, ed effettuare scelte chirurgiche appropriate o ulteriori diagnosi (genetica). Nella sindrome di Dravet, un'analisi genetica accurata aiuterà il medico nella scelta del trattamento ottimale. Inoltre, la scoperta della natura genetica della mutazione che causa la malattia permetterà ai genitori di sapere se la mutazione nel proprio bambino è ereditaria o spontanea. Nel caso di mutazioni de novo , la malattia di solito non colpisce anche i fratelli.

Per quanto riguarda il trattamento, i farmaci antiepilettici sono sempre più sviluppati per uso pediatrico. Le autorità di regolamentazione riconoscono la necessità di effettuare l’analisi del rapporto rischio-beneficio di questi farmaci nella limitata popolazione pediatrica. Stiripentol, ad esempio, anche se non correlato ad altri anticonvulsivanti, è indicato per ridurre le convulsioni gravi nei pazienti con sindrome di Dravet. Un certo numero di farmaci antiepilettici, tra cui i farmaci prescritti off-label, giovano solo a un piccolo numero di pazienti e potrebbero ricevere la designazione di farmaco orfano.

Nel complesso, la natura multi-fattoriale dell'epilessia pediatrica, comprese le forme rare come le sindromi di Dravet e Sturge-Weber e le loro conseguenze sullo sviluppo infantile, richiede una gestione terapeutica multidisciplinare e personalizzata. L'Istituto Nazionale per la Salute e l'Eccellenza Clinica del Regno Unito (NICE) ha emesso delle linee guida che offrono una consulenza basata sull’evidenza per quanto riguarda la diagnosi e la presa in carico delle epilessie. Gli autori dell’articolo riconoscono la necessità di linee guida flessibili, adattate alle diverse popolazioni, per evitare di mettere in posizione di svantaggio le popolazioni povere di risorse. Essi sottolineano ulteriormente l'importanza di una presa in carico il più rapida possibile dell'epilessia, per garantire la gestione a lungo termine della malattia, fino all’età adulta.

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Editoriale

ECRD 2014 Berlino: la Conferenza Europea sulle Malattie Rare e i Farmaci Orfani ha riunito oltre 750 partecipanti da 40 Paesi

News/Notizie sulle Politiche dell'UE

Il secondo incontro del Gruppo di Esperti sulle Malattie Rare

EMA

Via il vecchio, avanti il nuovo – le iniziative europee rivolte alle malattie rare

Sviluppi delle Politiche Nazionali & Internazionali

La relazione sulla valutazione dei test genetici del NHS

I NIH continuano ad operare a beneficio della comunità delle malattie rare

Altre Notizie Europee

CIBERER lancia uno strumento per filtrare le varianti dell’esoma identificate nella popolazione spagnola

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Utilizzo appropriato delle tecniche di CMA (Chromosomal Microarrays Analysis) in diagnosi prenatale

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Mieloma multiplo: un aggiornamento sulla diagnosi e le linee guida per la presa in carico

Bioinformatica, Registri e Gestione Dati

PedNet: Registro Europeo dell’Emofilia

Screening e Test

I variabili criteri diagnostici per la neurofibromatosi 1

Questioni Etiche, Legali & Sociali

Tweet tweet – Paziente, ci sei per la ricerca clinica?

Nuove sindromi

Una nuova sindrome da encefalopatia epilettica e cecità corticale è causata da mutazioni del gene DOCK7

Una forma, autosomica dominante, di sindrome metabolica è associata a mutazioni DYRK1B in tre famiglie

La malattia materia bianca-ritardo mentale- microcefalia si sospetta sia causata da una nuova variante in omozigosi di DEAF1

Nuovi geni

La forma mendeliana recessiva a esordio nell’infanzia delle sindromi nefrosiche steroido-sensibili e steroido-resistenti è dovuta a mutazioni EMP2

La sindrome di Neu-Laxova è un difetto congenito del metabolismo della serina dovuto a mutazioni in PHGDH

La discinesia ciliare primitiva con ridotta motilità ciliare è associata a mutazioni in CCNO

La cardiomiopatia dilatativa a esordio nell’infanzia è legata a mutazioni in RAF1

La neutropenia congenita grave, autosomica recessiva, è associata a una mutazione frameshift in CXCR2

La sclerosi laterale amiotrofica familiare è legata a mutazioni in MATR3

La retinite pigmentosa, autosomica dominante, è dovuta a mutazioni in PRPF4

La cataratta giovanile, autosomica dominante, è stata associata a una mutazione missenso in UNC45B in una famiglia

La malformazione da schisi delle mani e dei piedi, autosomica dominante, è causata da una mutazione del gene DLX5 in una famiglia cinese

La sindrome di Joubert moderata è dovuta a mutazioni in B9D1 o MKS1 in quattro pazienti

Il cheratoderma palmoplantare autosomico recessivo e capelli lanosi, senza cardiomiopatia, è causato da una mutazione in KANK2, in due grandi famiglie di consanguinei

Il carcinoma gastrico tipo diffuso è associato a mutazioni “driver” ricorrenti nel gene RHOA

Ricerca in Corso

Ricerca Clinica

Malattia di Kawasaki: risultati contrastanti con il supplemento di infliximab al trattamento primario

Ipertensione arteriosa polmonare pediatrica idiopatica e/o familiare: il sildenafil migliora la sopravvivenza dei bambini anche se dosi più elevate aumentano il tasso di mortalità

Atresia biliare: la terapia con dosi elevate di steroidi a seguito dell’epato-porto-enterostomia non ha migliorato il drenaggio biliare

Linfoma a cellule T recidivante: il mogamulizumab e il brentuximab vedotin hanno mostrato un’attività antitumorale con un profilo di tossicità accettabile

Ipertensione intracranica idiopatica: l’uso di acetazolamide con una dieta a basso contenuto di sodio rispetto alla dieta standard non migliora la perdita della vista

Malformazione arterovenosa cerebrale: la presa in carico conservativa rispetto all’intervento è stata associata a una prognosi clinica migliore per circa 12 anni

Sindrome nefrosica idiopatica steroido-dipendente o recidivante: il rituximab potrebbe prevenire le recidive e ridurre il bisogno di immunosopressione

Malattia di Cushing: il ketoconazole è un farmaco efficace che potrebbe essere utilizzato sotto stretto monitoraggio degli enzimi epatici

Corticosurrenalomi aggressivi e indolenti corrispondono a due entità molecolari distinte che dipendono da alterazioni oncogenetiche differenti

Una mutazione ricorrente di MYOD1 definisce un sottoinsieme clinicamente aggressivo di rabdomiosarcomi embrionali ammissibili per protocolli ad alto rischio e terapie mirate

Gli mRNAs predicono la prognosi dei bambini con neuroblastoma di stadio 4

Cellule Staminali

Tumore gliale: la terapia con cellule staminali mesenchimali secernenti TRAIL combinato con temozolomide ha una maggiore efficacia terapeutica rispetto ai singoli agenti

Retinite pigmentosa: il trapianto di fotorecettori derivati da cellule gliali Muller ripristina la funzione dei coni nel topo P23H

Malattia di Huntington: il trapianto intrastriatale di cellule staminali pluripotenti indotte generate da adenovirus può offrire un sito specifico per il trattamento terapeutico

Terapia Genica

Malattia di Huntington: l’invio virale dei canali Kir4.1 negli astrociti dei nuclei dello striato ha prolungato la sopravvivenza e attenuato alcuni fenotipi motori nel topo R6/2

Approcci Terapeutici

Malattia di Huntington: selisistat, un potente e selettivo inibitore della Sirtuina 1, allevia la patologia nella Drosophila, nelle cellule dei mammiferi e nei modelli murini

Analisi delle strategie terapeutiche per il ripristino dell’udito

Approcci Diagnostici

Immunodeficienze primitive: un aggiornamento sulla classificazione dal Comitato di Esperti dell’Unione Internazionale delle Società di Immunologia

Criteri diagnostici per la sindrome da difetti del sistema di riparazione dei malappaiamenti: suggerimenti del Consorzio Europeo ’Care for CMMRD’

Sclerosi laterale amiotrofica: la fluorodeossiglucosio tomografia ad emissione di positroni è un precoce e utile marcatore diagnostico e prognostico

Afasia progressiva primaria: gli errori fonologici sembrano essere predittivi dell’elevato carico di amiloide e possono fornire un marcatore specifico per la variante logopenica

Presa in carico e Terapia per i Pazienti

Sclerosi laterale amiotrofica: il tromboembolismo venoso è comune nei pazienti con debolezza delle gambe e dovrebbe pertanto essere esplorato nei pazienti ad alto rischio

Tumore maligno delle cellule della granulosa a esordio nell’adulto: uno studio sull’efficacia delle differenti modalità di trattamento

Emofilia A e B: uno studio sull’induzione della tolleranza immunologica per il trattamento degli anticorpi inibitori

Fibrosi cistica: nessuna evidenza che la somministrazione topica di un bloccante dei canali del sodio a breve durata d’azione migliori la condizione respiratoria

Fibrosi cistica: il trattamento con antibiotici non ha mostrato un’efficacia significativa

Cardiopatie troncoconali: il rischio di ricorrenza nei parenti dei probandi varia a seconda della lesione e del grado di parentela

Il ricorso ad un’assistenza specialistica per la malattia cardiaca congenita dell’adulto è associata a una significativa riduzione della mortalità

Osteogenesi imperfetta: uno studio sulla diagnosi clinica, la nomenclatura e la valutazione della gravità

Epilessia: test genetico e terapia genica

Sindrome di Li-Fraumeni: uno studio sulla valutazione del rischio tumorale e sulla presa in carico clinica

Malattia di Castleman multicentrica: uno studio sulla biologia, la patogenesi e la terapia

Pubblicata una nuova Clinical Utility Gene Card nell’European Journal of Human Genetics

Farmaci Orfani