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Edizione del 22 Gennaio 2025

Nuove Sindromi

**Varianti di RFC4 causano una malattia multisistemica che si sovrappone parzialmente alla CANVAS**

Questo nuovo studio, pubblicato in American Journal of Human Genetics, descrive alcune varianti bialleliche con perdita di funzione in RFC4, che codifica una subunità del complesso del fattore di replicazione C (RFC) necessaria per la replicazione del DNA e, di conseguenza, per l'integrità genomica e la divisione cellulare. Le mutazioni sono state individuate in 9 soggetti, appartenenti a 8 famiglie non imparentate tra loro, che presentavano una malattia multisistemica di gravità ed età di insorgenza variabili. Il quadro clinico comprendeva le anomalie della coordinazione, la debolezza muscolare, i deficit dell'udito e lo scarso peso corporeo. Diverse analisi hanno permesso di individuare le mutazioni di RFC4, ampliando lo spettro genetico e fenotipico delle malattie correlate a RFC. Altre indagini fisiopatologiche hanno dimostrato che le mutazioni di RFC4 si associano a una ridotta formazione e stabilità del complesso RFC, che influisce sulla replicazione del DNA e sulla progressione del ciclo cellulare.

Edizione del 22 Gennaio 2025

Nuove Sindromi

Varianti di RFC4 causano una malattia multisistemica che si sovrappone parzialmente alla CANVAS

Varianti di SREBF2 causano difetti cutanei, neurologici e scheletrici

Varianti di ZNRF3 causano diversi fenotipi a seconda delle correlazioni genotipo-fenotipo

Nuovi Geni

Disabilità intellettiva non sindromica rara: individuate mutazioni eterozigoti in PSMC5

Retinite pigmentosa: individuate mutazioni eterozigoti e omozigoti in TMEM216

Ricerca Clinica

Sindrome nefrosica familiare resistente agli steroidi con insufficienza surrenalica: storia naturale per individuare i fattori che influenzano la sopravvivenza dei pazienti (studio retrospettivo trasversale)

Fenilchetonuria: esiti correlati alla densità minerale ossea negli adulti che seguono una dieta a ridotto contenuto di fenilalanina (revisione sistemica e metanalisi)

Prolattinoma: segni clinici ed esiti del trattamento farmacologico/chirurgico nei bambini e negli adolescenti (studio di coorte retrospettivo)

Sclerosi laterale amiotrofica: promettente effetto modulatore di apilimod dimesilato sui biomarcatori farmacodinamici di target engagement dopo la conferma della penetranza nel SNC (studio di fase II)

Vasculite associata agli anticorpi anti-citoplasma nei neutrofili: nessun effetto sulla probabilità di recidiva con la plasmaferesi o il regime iniziale di riduzione progressiva dei glucocorticoidi

Atassia-telangectasia: nessun miglioramento dei sintomi neurologici nei bambini con desametasone sodio fosfato intra-eritrocitario vs. placebo (studio di fase III)

Emofilia B: superiorità della terapia genica con fidanacogene elaparvovec rispetto alla profilassi nel ridurre le emorragie e stabilizzare l'espressione del fattore IX (studio di fase III)

Telangectasia emorragica ereditaria: riduzione significativa della gravità dell'epitassi con pomalidomide, ben tollerato, rispetto al placebo (studio di fase II)

Leucemia linfatica cronica a cellule B: profilo delle mutazioni nei pazienti precedentemente trattati con acalabrutinib o ibrutinib (studio di fase III)

Carcinoma a cellule squamose della testa e del collo: superiorità complessiva in termini di sopravvivenza dell'aggiunta di finotonlimab alla chemioterapia C5F con un profilo di sicurezza accettabile nei tumori ricorrenti/metastatici

Leiomiosarcoma: miglioramento della sopravvivenza complessiva e senza progressione con la terapia combinata doxorubicina/trabectedina, seguita dalla terapia di mantenimento con trabectedina, rispetto doxorubicina in monoterapia

Amiloidosi AA: riduzione dell'infiammazione sistemica e prevenzione della progressione della malattia verso la malattia renale terminale con farmaci biologici antireumatici modificanti la malattia (studio retrospettivo)

Anemia di Fanconi: sopravvivenza eccellente dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche nei bambini, con un trattamento di condizionamento ottimizzato per evitare la malattia del trapianto contro l'ospite

Atrofia muscolare spinale prossimale: esiti motori favorevoli con funzioni respiratorie e di alimentazione preservate nei neonati non trattati in precedenza con la terapia genica di trasferimento con onasemnogene abeparvovec

Approcci Terapeutici

Lipodistrofia generalizzata congenita: ripristino della salute metabolica in un modello murino di lipodistrofia generalizzata mediante terapia genica mediata da AAV selettiva per il tessuto adiposo

Sindrome miastenica congenita: ripristino della funzione neuromuscolare con un anticorpo agonista per la MuSK umana (ARGX-119) in un modello murino

Fibrosi cistica: migliore risposta ai modulatori CFTR nelle mutazioni missenso con la più bassa attività residua di CTFR su organoidi rettali derivati dai pazienti

Sindrome del QT lungo familiare: normalizzazione dell'indice QT clinico e della durata del potenziale d'azione delle cellule ventricolari mediante una nuova terapia genica di soppressione-sostituzione di KCNQ1

Malattia di Gaucher: maggiore beneficio nel modello murino neuronopatico migliorando la terapia genica mediata dal vettore AAV con una forma termostabile progettata di glucocerebrosidasi o con un promotore selettivo per i neuroni

Malattia di Hirschsprung: capacità dei progenitori del sistema nervoso enterico di differenziarsi in neuroni enterici in vitro e di mediare un aumento delle risposte funzionali dopo il trapianto in espianti di tessuto derivato dai pazienti

Osteogenesi imperfetta: miglioramento dell'osteointegrazione di impianti dentali e ortopedici mediante l'anticorpo diretto contro la sclerostina in un modello murino

Malattie neurodegenerative correlate alla poliglutammina: ripristino dell'attività enzimatica di riparazione del DNA in vitro e miglioramento dei sintomi neurodegenerativi in vivo mediante fruttosio-2,6-bisfosfato

Deficit di SORD: caratterizzazione fenotipica di un modello di topo knock-out Sord con una neuropatia prevalentemente motoria molto simile al fenotipo umano

Sclerosi sistemica: miglioramento della fibrosi dermica e polmonare sperimentale mediante un anticorpo anti-IL1RAP in modelli murini

Protoporfiria eritropoietica/anemia sideroblastica legata all'X: generazione di modelli murini knock-in con la tecnologia di editing genico CRISPR-CAS9 e loro dipendenza condizionale sintetica letale dalla piridossina

Biomarcatori

Carcinoma adrenocorticale: espressione e rilevanza prognostica delle molecole di checkpoint della proteina PD-1, del suo ligando PD-L1 e di CTLA-4 nei pazienti con malattia avanzata

Ipertensione intracranica idiopatica: sfingolipidi nel siero (S1P) e un fosfolipide nel liquido cefalorachidiano (LysoPC-16) come potenziali marcatori prognostici associati alla successiva atrofia del nervo ottico nella malattia di nuova insorgenza

Sarcoidosi: reclutamento di cellule linfoidi innate di tipo 1 CXCR4+ e firma molecolare associata come biomarcatori per differenziare la sarcoidosi da altre malattie granulomatose della cute

Sclerosi sistemica: individuazione e validazione di diversi biomarcatori per la traiettoria della malattia

Approcci Diagnostici

Leucemia promielocitica acuta/leucemia mieloide cronica: analisi per il rilevamento dei trascritti di fusione del RNA basati su CRISPR per la diagnosi delle leucemie correlate alle fusioni

Malattie infiammatorie: l’RNA libero da cellule circolante nel plasma come analita per la diagnosi differenziale e la quantificazione di lesioni specifiche di tessuti/organi nei bambini

Mastocitosi sistemica: sviluppo di un promettente modello di valutazione (OSTEO-score) per ipotizzare la diagnosi prima della valutazione del midollo osseo nei pazienti con osteoporosi apparentemente inspiegabile

Screening Neonatale

Malattie monogeniche recessive da accumulo lisosomiale e altre malattie: importanza delle analisi biochimiche come metodo di secondo livello per filtrare le mutazioni patogenetiche di significato non noto dopo lo screening di primo livello

Presa in Carico del Paziente e Terapia

Tumori cerebrali: opportunità e sfide normative per l'implementazione di terapie mirate con radionuclidi nella pratica neuro-oncologica basate sul concetto di teranostica

Distrofia corneale endoteliale di Fuchs: uso del sequenziamento del RNA a singola cellula per migliorare la diagnosi clinica, comprendere i meccanismi e sviluppare nuovi trattamenti

Malattie neurologiche immunomediate: stato dell'arte e orientamenti futuri nell'uso delle CAR-T

Sindrome neurolettica maligna: presa in carico della malattia incentrata sul trattamento nei contesti di cure intensive

Angioite primitiva del sistema nervoso centrale: panoramica di tutti gli aspetti della malattia negli adulti

Colangite biliare primitiva: recenti progressi su epidemiologia, patogenesi, diagnosi e presa in carico

Malattia rara del segmento anteriore dell'occhio: correlazioni genotipo-fenotipo, meccanismi attuali e nuovi per lo sviluppo di nuovi trattamenti

Porpora trombotica trombocitopenica: conoscenze e progressi nella diagnosi e nella presa in carico negli ultimi cento anni

Raccomandazioni

Acondroplasia: parere di esperti internazionali sull’associazione tra vosoritide e chirurgia degli arti nei bambini e negli adolescenti

Malattia rara con aneurisma dell'aorta toracica e dissezione aortica: linee guida per la pratica clinica su diagnosi, sorveglianza e trattamento

Epidemiologia

Neurofibromatosi/schwannomatosi: studio genetico ed epidemiologico aggiornato a seguito della pubblicazione dei nuovi criteri diagnostici per la malattia correlata a NF2 nel Regno Unito

Sclerosi sistemica: dati demografici e clinici dei pazienti di una coorte lettone

Trisomia 13: studio dei cambiamenti nella sopravvivenza dei pazienti giapponesi sulla base dell'evoluzione della prognosi e della presa in carico

Malattia di Wilson: dati real-world sulla prevalenza e sulle caratteristiche dei pazienti in Germania

Impatto Funzionale

Galattosemia classica: studio della cognizione sociale, dello sviluppo psicosociale e del benessere dei pazienti

Malattia da deposito di glicogeno da deficit di maltasi acida (malattia di Pompe): approfondimenti qualitativi sulle percezioni e sulle esperienze dei pazienti pediatrici e dei loro caregiver

Epidermolisi bollosa ereditaria: peso economico e qualità della vita correlata alla salute dei pazienti spagnoli

Disabilità intellettiva genetica rara: protocollo per lo sviluppo di una serie di esiti generici riferiti dai pazienti per bambini e adulti

Edizione Sommario 22 Gennaio 2025

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E anche...

**Varianti di RFC4 causano una malattia multisistemica che si sovrappone parzialmente alla CANVAS**

**Varianti di SREBF2 causano difetti cutanei, neurologici e scheletrici**

**Varianti di ZNRF3 causano diversi fenotipi a seconda delle correlazioni genotipo-fenotipo**

**Deficit di SORD: caratterizzazione fenotipica di un modello di topo knock-out Sord con una neuropatia prevalentemente motoria molto simile al fenotipo umano**