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Edizione del 24 Febbraio 2025

Nuove Sindromi

Mutazioni di CHASERR causano una malattia del neurosviluppo ad insorgenza precoce

Questo nuovo studio, pubblicato in The New England Journal of Medicine, descrive alcune mutazioni eterozigoti de novo di CHASERR, un RNA lungo non codificante altamente conservato, localizzato a monte del gene CHD2, che è coinvolto nella neurogenesi dei neuroni corticali e degli interneuroni. Le mutazioni sono state individuate in 3 bambini non consanguinei che presentavano una malattia caratterizzata da encefalopatia grave con atrofia corticale, ipomielinizzazione cerebrale e dismorfismi. Diverse analisi hanno dimostrato il ruolo di CHASERR nello sviluppo del cervello e nella malattia. Ulteriori analisi fisiopatologiche hanno dimostrato che la delezione di CHASERR è responsabile dell’iperespressione di CHD2, che compromette lo sviluppo del cervello umano allo stesso modo dell'aploinsufficienza di CHD2, ipotizzando così l'esistenza di un ciclo di feedback autoregolato.
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N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1511-1518

Mutazioni di EPB41L3 causano una malattia dello sviluppo con crisi epilettiche e difetti della mielinizzazione

Questo nuovo studio, pubblicato in Brain, descrive alcune mutazioni bialleliche di EPB41L3, che codifica un adattatore membrana-citoscheletro che svolge un ruolo fondamentale di supporto alle adesioni tra assoni e oligodendrociti, essenziali per una corretta mielinizzazione. Le mutazioni sono state individuate in 6 soggetti, appartenenti a 5 famiglie non imparentate tra loro, che presentavano una malattia del neurosviluppo caratterizzata da crisi epilettiche ad esordio precoce, ritardo dello sviluppo globale, ipotonia, regressione neurologica e ritardo della mielinizzazione. Diverse analisi hanno confermato il ruolo di EPB41L3 nella differenziazione degli oligodendrociti e nella mielinizzazione, riconducendo la malattia correlata al mielinizzazione alla disfunzione di EPB41L3.
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Brain. 2024 Dec 3;147(12):4033-4042

Mutazioni di ERG causano citopenia e predisposizione alle neoplasie ematologiche maligne

Questo nuovo studio, pubblicato in Blood, descrive alcune mutazioni eterozigoti della linea germinale di ERG, che codifica un fattore di trascrizione altamente vincolato fondamentale per l'ematopoiesi deﬁnitiva, la funzione delle cellule staminali e il mantenimento delle piastrine. Le mutazioni sono state individuate in diversi soggetti che presentavano una serie di fenotipi ematologici maligni (leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica e leucemia linfoblastica acuta) e non maligni (citopenia che comprendeva la trombocitopenia, la neutropenia e la pancitopenia), che esordivano prima dei 40 anni. Diverse analisi hanno identificato ERG come un ulteriore fattore di trascrizione ematopoietica incluso nei pannelli di sequenziamento mirati alla linea germinale per la predisposizione alle neoplasie ematologiche maligne.
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Blood . 2024 Oct 24;144(17):1765-1780

Mutazione di GFAP causa displasia ottica e deficit visivi

Questo nuovo studio, pubblicato in Human molecular genetics, descrive una mutazione eterozigote di GFAP, che codifica una proteina del filamento intermedio espressa negli astrociti del SNC e della retina dei mammiferi adulti. La mutazione è stata individuata in diversi soggetti appartenenti a una famiglia di sei generazioni, che presentavano gliosi della testa del nervo ottico e deficit visivi. Diverse analisi hanno confermato l'importanza di GFAP nello sviluppo della retina, permettendo in individuare una forma rara di malattia oculo-retinica autosomica dominante causata dalle mutazioni di GFAP.

Edizione del 24 Febbraio 2025

Nuove Sindromi

Mutazioni di CHASERR causano una malattia del neurosviluppo ad insorgenza precoce

Mutazioni di EPB41L3 causano una malattia dello sviluppo con crisi epilettiche e difetti della mielinizzazione

Mutazioni di ERG causano citopenia e predisposizione alle neoplasie ematologiche maligne

Mutazione di GFAP causa displasia ottica e deficit visivi

Mutazioni di GUK1 causano una nuova malattia da deplezione/delezioni del DNA mitocondriale

Mutazioni di JPH1 causano una miopatia congenita con un marcato interessamento facciale e oculare

Mutazioni di RBBP5 causano una malattia sindromica del neurosviluppo associata a microcefalia

Mutazioni di SRPK3 causano una disabilità intellettiva sindromica legata all'X

Mutazioni di UBTF causano un ritardo dello sviluppo globale e dismorfismi facciali caratteristici senza regressione neurologica

Nuovi Geni

Leucodistrofia autosomica dominante a esordio nell’età adulta: mutazioni eterozigoti in CST3

Distrofia corneale stromale congenita: mutazione eterozigote missenso in SPARCL1

Sindrome dislocazione dell'anca-dismorfismi: mutazione omozigote in TRIM33

Macchie caffè-latte isolate familiari: mutazioni eterozigoti con perdita di funzione in LZTR1

Tumore stromale gastrointestinale: mutazioni omozigoti della linea germinale di CFHR1 e CFHR3

Epilessia genetica con crisi epilettiche febbrili plus: mutazioni eterozigoti in USP25

Rachitismo ipofosfatemico ereditario con ipercalciuria: mutazione biallelica con perdita di funzione in TRPV5

Mole idatidiforme: mutazioni bialleliche deleterie in 6 geni (FOXL2, MAJIN, KASH5, SYCP2, MEIOB e HFM1)

Ittiosi lamellare: mutazione eterozigote missenso in NKPD1

Disabilità intellettiva sindromica aspecifica: mutazioni eterozigoti de novo della linea germinale di UPF1

Discinesia chinesigenica parossistica: mutazioni eterozigoti con perdita di funzione in KCNJ10

Retinite pigmentosa: mutazioni bialleliche in 2 geni (COQ8B e INPP5E)

Malattia di Von Hippel-Lindau: nuova inversione patogenetica della linea germinale del cromosoma 3 responsabile della compromissione di VHL

Ricerca Clinica

Osteogenesi imperfetta (OI): nessuna probabilità aggiuntiva di complicanze durante la gravidanza e il parto, o nei figli di un genitore affetto (studio di registro basato sulla popolazione)

Distrofia muscolare di Duchenne: autorizzazione accelerata della FDA per la terapia genica con AAV nei bambini sulla base di un beneficio clinico preliminare in una malattia grave con necessità mediche non soddisfatte

Fenilchetonuria: riduzioni rilevanti e clinicamente significative della concentrazione di Phe nel sangue con la sepiapterina sintetica per os nei bambini e negli adulti (studio di fase III)

Adrenoleucodistrofia cerebrale legata all'X: probabilità di neoplasia ematologica con la terapia genica basata su inserimenti di vettori clonali all'interno di oncogeni e sull'acquisizione di difetti genetici somatici

Approcci Terapeutici

Sclerosi laterale amiotrofica: un modello di pesce zebra di traduzione RAN pura indica l’ipotermia come possibile opzione terapeutica

Malattia granulomatosa cronica: correzione efficace e precisa della mutazione patogenetica con il base editing ad alta fedeltà delle HSC senza PAM

Ernia diaframmatica congenita: efficacia degli immunomodulatori che consentono la chiusura dell'ernia diaframmatica e favoriscono lo sviluppo polmonare in modelli animali

Disautonomia familiare: ripristino dei fenotipi neurodegenerativi e del neurosviluppo, e potenziamento della rigenerazione neuronale con la genipina in modelli in vitro e in vivo

Mucopolisaccaridosi tipo 1: espressione sostenibile dei livelli dell'enzima IDUA con conseguente correzione metabolica, basata sui linfociti T della memoria geneticamente ingegnerizzati in un modello murino

Anemia a cellule falciformi: correzione del fenotipo della malattia in un modello murino mediante conversione del codone della mutazione in una mutazione G-Makassar benigna utilizzando il base editing delle HSC in vivo

Sindrome di Usher tipo 1: efficacia di una strategia a doppio AVV per il gene PCDH15 nella correzione delle anomalie dell'udito e dell'equilibrio in modelli murini, ed espressione positiva in modelli di retina

Biomarcatori

Sclerosi laterale amiotrofica: evidenze basate sulla popolazione per l'uso dei neurofilamenti sierici come biomarcatori diagnostici e prognostici individuali

Malattia IgG4-correlata: previsione dell'ipocomplementemia in base al coinvolgimento multiorgano e alle IgG1 circolanti

Mucopolisaccaridosi tipo 2: eparan solfato nel liquido cefalorachidiano come biomarcatore per valutare la gravità della malattia e monitorare il trattamento nei pazienti

Atrofia muscolare spinale prossimale: creatinina sierica come potenziale biomarcatore per la valutazione dell'attività della malattia negli adolescenti e negli adulti

Sarcoidosi: profili di citochine e chemochine nel liquido cefalorachidiano come biomarcatori della diagnosi differenziale, della prognosi e della risposta al trattamento nella forma del SNC

Approcci Diagnostici

Disomia uniparentale autosomica: utilità di un'analisi con microarray dei polimorfismi a singolo nucleotide (SNP)

Malattia di Fabry: la spettroscopia infrarossa a trasformata di Fourier a riflessione totale attenuata (ATR-FTIR) come nuovo approccio per lo screening precoce della malattia

Embriopatia da acido valproico: firma della metilazione del DNA nel sangue periferico come biomarcatore epigenetico per una malattia teratogena prenatale

Malattia di Pompe: attività enzimatica combinata e sequenziamento del gene GAA per una diagnosi più rapida

Malattia umana da prioni: sensibilità superiore delle biopsie multiple della cute rispetto all'analisi del liquido cefalorachidiano per l'attività di seeding dei prioni

Cuore monoventricolare: le firme del RNA libero da cellule come test diagnostico non invasivo per l'individuazione delle cardiopatie congenite nel feto

Screening Neonatale

Accettabilità, fattibilità ed esiti del sequenziamento del genoma come aggiunta al NBS tradizionale in una popolazione eterogenea statunitense

Federated training basato sull'iperselezione purificante per migliorare la precisione del NBS genomico per le malattie genetiche gravi dell’infanzia

Deficit di sfingomielinasi acida: fattibilità e incidenza di malattia nel NBS in Italia

Errori congeniti rari del metabolismo: stima della sensibilità del NBS genomico

Anemia a cellule falciformi: valutazione dell’efficacia di un kit MS/MS dedicato per il NBS rispetto ai metodi di conferma

Raccomandazioni

Sindrome di Bardet-Biedl: dichiarazione condivisa e raccomandazioni di quattro ERN su criteri diagnostici e presa in carico

Sindrome di Birt-Hogg-Dubé: linee guida di pratica clinica per la diagnosi, la sorveglianza e la presa in carico (ERN GENTURIS)

Sindrome da deficit congenito del sistema di riparazione malappaiamenti: linee guida di pratica clinica per la diagnosi, la consulenza genetica, la sorveglianza, la qualità della vita e la presa in carico clinica (ERN GENTURIS)

Distrofia muscolare di Duchenne: linee guida per il trattamento dei bambini con corticosteroidi a lungo termine (NC-SNP FILNEMUS)

Sindrome di Marfan: presa in carico basata sul consenso della malattia aortica nei bambini con mutazioni patogenetiche di FBN1 (AEPC VASCERN)

Malattia di Pompe: raccomandazioni sul percorso clinico per la diagnosi e la presa in carico (MetabERN)

Epidemiologia

Miastenia grave: stima dell'incidenza e della prevalenza nella popolazione anziana degli Stati Uniti per un periodo di 14 anni da un database di richieste di rimborso

Spettro della sindrome della persona rigida: studio basato sulla popolazione su incidenza e prevalenza per un periodo di 10 anni all'interno di un ampio sistema sanitario accademico statunitense

Ampia indagine epidemiologica nazionale sui malati rari brasiliani

Edizione Sommario 24 Febbraio 2025

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