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Edizione del 09 Aprile 2025

Nuove Sindromi

Mutazioni in ARID1A/ARID1B causano una nuova BAFopatia

Questo nuovo studio, pubblicato in Genetics in Medicine, descrive alcune microduplicazioni dell’intero gene in ARID1A e ARID1B, che codificano due proteine reciprocamente esclusive con struttura e funzione simili, componenti del complesso di rimodellamento della cromatina BAF, responsabile dell'attivazione e della repressione della trascrizione di alcuni geni. Le mutazioni sono state individuate in 16 (ARID1A) e 13 pazienti (ARID1B). Le duplicazioni in entrambi i geni si associano a segni clinici comuni, che comprendono la disabilità intellettiva lieve-grave, il ritardo della crescita e le anomalie delle mani o dei piedi, occasionalmente associate a una facies caratteristica. Diverse analisi hanno permesso di individuare nelle microduplicazioni di ARID1A o ARID1B una nuova BAFopatia, distinta dalla disabilità intellettiva sindromica e dalla sindrome di Coffin-Siris già descritte relativamente all’aploinsufficienza di questi geni.

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Genet Med. 2025 Jan;27(1):101283

Mutazioni in FLVCR1 causano uno spettro di gravi malattie dello sviluppo

Questo nuovo studio, pubblicato in Genetics in Medicine, descrive alcune mutazioni bialleliche nel gene FLVCR1, che codifica per un trasportatore della colina e dell’etanolammina altamente conservato, che potrebbe svolgere un ruolo fondamentale nell'eritropoiesi. Le mutazioni sono state riscontrate in 30 pazienti, appartenenti a 23 famiglie non imparentate tra loro, che presentavano uno spettro fenotipico ampio e pleiotropico che comprende le gravi malattie dello sviluppo, variabilmente associate ad anemia e malformazioni scheletriche, fino alla neurodegenerazione in età adulta. Diverse analisi hanno dimostrato il ruolo del trasporto della colina e dell’etanolammina di FLVCR1 nel sistema nervoso centrale e periferico, essenziale per prevenire la neurodegenerazione e necessario per il normale sviluppo neurologico.

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Genet Med. 2025 Jan;27(1):101273

Mutazioni in TSHZ3 causano anomalie congenite dei reni e delle vie urinarie (CAKUT)

Questo nuovo studio, pubblicato in European Journal of Human Genetics, descrive alcune mutazioni eterozigoti missenso in TSHZ3, che codifica un fattore di trascrizione che regola la differenziazione delle cellule della muscolatura liscia attraverso l'interazione con SOX9 e con la miocardina durante lo sviluppo dell'uretere e del rene. Le mutazioni sono state riscontrate in 12 pazienti, appartenenti a 9 famiglie non imparentate tra loro, affetti da CAKUT, che presentavano in particolare rene displastico multicistico, idronefrosi e idrouretere prossimale, associati a segni clinici extrarenali (anomalie dei genitali e deficit cognitivo). Diverse analisi hanno confermato il ruolo di TSHZ3 nella differenziazione delle cellule della muscolatura liscia, alterata dalla disfunzione di questo gene. Ulteriori analisi fisiopatologiche hanno dimostrato che il legame significativamente alterato di SOX9 e/o miocardina nei casi di mutazioni N-terminali di TSHZ3 può influire negativamente sulla differenziazione della muscolatura liscia.

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Eur J Hum Genet. 2025 Jan;33(1):44-55

Edizione del 09 Aprile 2025

Nuove Sindromi

Mutazioni in ARID1A/ARID1B causano una nuova BAFopatia

Mutazioni in FLVCR1 causano uno spettro di gravi malattie dello sviluppo

Mutazioni in TSHZ3 causano anomalie congenite dei reni e delle vie urinarie (CAKUT)

Nuovi Geni

Polimicrogiria bilaterale: individuate mutazioni di KIF4A

Malattia di Charcot-Marie-Tooth 1: individuata una mutazione eterozigote missenso in ITPR3

Displasia cifomelica: individuate mutazioni bialleliche in CCN2

Sordità genetica non sindromica: individuata una mutazione eterozigote in POLD3

Disabilità intellettiva sindromica aspecifica: individuate alcune nuove mutazioni

Spettro oculo-auriculo-vertebrale: individuate mutazioni eterozigoti in CHAF1A

Sindrome di Perrault: individuate mutazioni bialleliche in DAP3

Ricerca Clinica

Acromegalia: efficacia della sostituzione del trattamento iniettivo con paltusotina per os in monodose giornaliera nel controllo biochimico e dei sintomi (studio di fase III)

Carcinoma epatocellulare dell’adulto: miglioramento della sopravvivenza senza progressione con chemioembolizzazione transarteriosa (TACE) associata a lenvatinib e pembrolizumab vs. TACE associata a placebo (studio di fase III)

Distrofia muscolare di Duchenne: nessuna efficacia statisticamente significativa della terapia genica con AAV ben tollerata rispetto al placebo (studio di fase III)

Amiloidosi ereditaria da ATTR: riduzione di morbilità e mortalità con vutrisiran rispetto al placebo nei pazienti con cardiomiopatia (studio di fase III)

Artrite idiopatica giovanile: tassi più elevati di recidive di uveite e/o artrite associati alla sospensione di adalimumab, invertiti dopo la ripresa del trattamento (studio di fase IV)

Atrofia muscolare spinale prossimale: profilo di sicurezza di onasemnogene abeparvovec per endovena con mantenimento o miglioramento della funzione motoria nei pazienti pediatrici (studio di fase IIIb)

Approcci Terapeutici

Ependimoma: inibizione della crescita tumorale con dasatinib, un inibitore multichinasico, in modelli in vitro e in vivo

Tumore maligno della guaina dei nervi periferici: risposte durature con l'inibizione di SHP2 associata all'idrossiclorochina in modelli murini di xenotrapianto genetico e ortotopico

Mieloma multiplo: efficacia di forimtamig, un nuovo anticorpo bispeciﬁco attivante i linfociti T mirato a GPRC5D, in un modello murino

Linfoma non Hodgkin: efficacia degli approcci a doppio bersaglio con co-trasduzione della terapia CAR-T anti-CD19 e anti-BCMA in vitro e in vivo

Malattia di Pompe: ripristino dell'equilibrio del glicogeno con un nuovo siRNA coniugato mirato a CD71 e GYS1 in un modello murino

Biomarcatori

Amiloidosi AL: Il rapporto pressione di incuneamento dell'arteria polmonare/indice cardiaco come marker prognostico significativo nei pazienti affetti dalla forma cardiaca di stadio IIIb

Angiopatia amiloide cerebrale: il microenhancement cerebrale come biomarcatore di imaging per individuare la rottura della barriera ematoencefalica che precede le microemorragie cerebrali nelle varianti infiammatorie

Fibrodisplasia ossificante progressiva: confronto tra due modalità di imaging per l’individuazione e la misurazione volumetrica delle ossificazioni eterotopiche

Mieloma multiplo: l'antigene solubile di maturazione delle cellule B come biomarcatore nel monitoraggio delle forme oligosecretive/non secretive e per la diagnosi precoce e la previsione delle recidive

Tumore neuroendocrino del pancreas: stratificazione del rischio del fenotipo metastatico mediante apprendimento automatico basato sulla firma trascrittomica del tumore primario

SCA3: l’espansione delle ripetizioni CAG, associata alla perdita di volume nel cervelletto e nel midollo cervicale, e alla funzione motoria, come biomarcatore per la progressione della malattia e la valutazione dell'efficacia terapeutica

Approcci Diagnostici

Encefalite autoimmune: diagnosi differenziale e confronto di algoritmi diagnostici nei bambini e negli adolescenti

Malattia da deposito di glicogeno da deficit di glucosio-6-fosfatasi tipo Ia: approccio diagnostico innovativo con un modello di apprendimento automatico basato sui profili plasmatici di acilcarnitina

Malattia mitocondriale: studio nazionale per una diagnosi molecolare ultrarapida nei neonati e nei bambini gravemente malati con sospetto di malattia mitocondriale

Sordità genetica non sindromica: nuovo test per la diagnosi prenatale non invasiva avanzata nelle gravidanze singole e gemellari nel primo trimestre

Deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC): approccio semplice e stabile per il test di attività dell'OTC su campioni di sangue prelevati tramite puntura del tallone del neonato

Discinesia ciliare primaria: metodo standardizzato per individuare mutazioni patogenetiche con l'analisi del trascrittoma dell'epitelio delle vie aeree

Retinite pigmentosa: validazione e integrazione del sequenziamento a lettura lunga basato su nanopori di ORF15 in un laboratorio di diagnosi molecolare di routine

Screening Neonatale

Errori congeniti dell'immunità/malattia di Wilson: efficacia e fattibilità dell’analisi con LC-MS/MS ad alto rendimento per lo screening neonatale nello Stato di Washington (USA)

Malattie da accumulo lisosomiale: esiti del primo anno di un progetto pilota sullo screening neonatale con tecnica microfluidica digitale in Campania (Italia)

Iperossaluria primitiva tipo 1 o 3: efficacia di un programma tedesco di screening neonatale genomico

Atrofia muscolare spinale prossimale: esiti di un programma pilota per lo screening neonatale basato su test genetici nella Comunità Valenciana (Spagna)

Errori congeniti rari del metabolismo: identificazione delle malattie idonee allo screening neonatale con DNA-first sulla base della trattabilità della malattia (Paesi Bassi)

Errori congeniti rari del metabolismo: validazione di una profilazione biochimica combinata basata sui flussi di lavoro e sequenziamento del DNA nello screening neonatale in Campania (Italia)

Risultati intermedi su accettabilità, fattibilità ed esiti di uno studio sullo screening neonatale genomico attualmente corso su una popolazione eterogenea di New York (USA)

Presa in Carico del Paziente e Terapia

Sclerosi laterale amiotrofica: meccanismi patologici a supporto dello sviluppo di nuove terapie, dalla scoperta genetica alla prevenzione della malattia

Linfoma diffuso a grandi cellule B: presa in carico dei pazienti anziani con malattia recidivante/refrattaria

Linfoma follicolare: articolo di revisione sul ruolo terapeutico delle cellule T con recettore chimerico dell'antigene e degli anticorpi bispecifici

Neoplasia neuroendocrina: classificazione e presa in carico dei principali sottotipi polmonari sulla base dei profili clinici, patologici, molecolari e genomici

Sindromi SAMD9 e SAMD9L: spettro clinico, interpretazione delle varianti, gestione clinica e sorveglianza

Raccomandazioni

Tumori correlati alle mutazioni patogenetiche della linea germinale di ATM: risorsa per la pratica clinica che orienta la presa in carico (American College of Medical Genetics and Genomics)

Malattie lisosomiali: standard tecnico per l'analisi dei biomarcatori, l'interpretazione dei risultati e la comunicazione degli esiti (American College of Medical Genetics and Genomics)

Malattia delle urine a sciroppo d'acero: linee guida per la diagnosi e la presa in carico (approccio iraniano condiviso basato sulle evidenze)

Mieloma multiplo: dichiarazioni condivise a supporto di un’efficace introduzione di nuovi trattamenti per la malattia recidivante o refrattaria nel Servizio Sanitario Nazionale del Regno Unito

Fenilchetonuria: linee guida per la pratica clinica nella diagnosi e nella presa in carico (basate sulla revisione sistematica del 2023 di American College of Medical Genetics and Genomics)

Malformazione arterovenosa rara: diagnosi e presa in carico delle forme superficiali (raccomandazioni della rete sanitaria francese)

Sindrome di Sturge-Weber: consenso esperto multidisciplinare per la diagnosi, il trattamento e il follow-up di tutti i sintomi della malattia (raccomandazioni della legge italiana sull’assistenza ai malati rari)

Sclerosi sistemica: revisione sistematica collaborativa della letteratura internazionale per orientare le raccomandazioni EULAR 2023 per il trattamento

Epidemiologia

Linfoma a cellule T associato a enteropatia: studio di coorte nazionale basato sulla popolazione relativo a incidenza, trattamento ed esiti nei Paesi Bassi

Sindrome epilettica: stima del tasso di prevalenza basata sulle evidenze real-world nelle encefalopatie epilettiche e dello sviluppo genetiche in Italia in un periodo di 11 anni

Amiloidosi ereditaria da ATTR: sintesi dei dati attuali su epidemiologia e tassi di mortalità

Miastenia grave: cambiamenti nell'incidenza della malattia in Danimarca dal 1985 al 2021

Impatto Funzionale

Angioedema ereditario: studio qualitativo su esperienza della malattia e qualità della vita correlata alla salute negli adolescenti

Epidermolisi bollosa ereditaria: dimensione fisica, emotiva, sociale e funzionale, e suggerimenti utili dal punto di vista dei pazienti

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