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Edizione del 08 Novembre 2024

Nuove Sindromi

Mutazioni di ATXN7L3 causano ritardo nello sviluppo, ipotonia e dismorfismi facciali caratteristici

Questo nuovo studio, pubblicato in Brain, descrive alcune mutazioni eterozigoti de novo in ATXN7L3, che codifica una subunità dei moduli dell'enzima deubiquitinante (DUB) responsabile della modifica post-traduzionale delle proteine, essenziale per numerose vie biologiche. Le mutazioni sono state individuate in 9 soggetti non consanguinei affetti da una sindrome rara dello sviluppo neurologico, il cui fenotipo è prevalentemente caratterizzato da ritardo dello sviluppo globale, motorio e del linguaggio, ipotonia e dismorfismi facciali (ipertelorismo, epicanto, blefaroptosi, naso e bocca piccoli, e orecchie a basso impianto ruotate posteriormente). Diverse analisi indicano ATXN7L3 come un ulteriore gene associato alle anomalie dello sviluppo neurologico correlate a DUB.

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Mutazioni di ERF causano un fenotipo simile alla sindrome di Noonan con o senza craniosinostosi

Questo nuovo studio, pubblicato in European Journal of Human Genetics, descrive alcune mutazioni eterozigoti con perdita di funzione in ERF, che codifica un effettore oncosoppressore della via RAS-MAPK, che svolge un ruolo fondamentale in diversi processi di sviluppo, tra i quali lo sviluppo del cranio. Le mutazioni sono state riscontrate in 26 soggetti, appartenenti a 15 famiglie non imparentate tra loro, che presentavano uno spettro fenotipico sovrapponibile a quello della sindrome di Noonan, caratterizzato da dismorfismi facciali (ad es. macrocefalia, fronte ampia, ipertelorismo, ptosi palpebrale, sella nasale ampia, orecchie a basso impianto/ruotate posteriormente, labbra spesse/macrostomia), ritardo dello sviluppo e/o del linguaggio di gravità variabile e bassa statura, con o senza craniosinostosi. Diverse analisi indicano ERF come un ulteriore gene associato alla "RASopatia", ampliando lo spettro fenotipico di questa malattia familiare.

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Mutazioni di HDAC3 causano una malattia dello sviluppo neurologico di gravità variabile

Questo nuovo studio, pubblicato in American Journal of Human Genetics, descrive alcune mutazioni missenso eterozigoti de novo in HDAC3, che codifica un'istone deacetilasi che svolge un ruolo centrale nel controllo epigenetico dell'espressione genica, facilitando la compattazione della cromatina e il silenziamento genico. Le mutazioni sono state riscontrate in 6 soggetti non consanguinei affetti da una malattia dello sviluppo neurologico caratterizzata da un quadro clinico variabile, che spesso comprende la disabilità intellettiva, il ritardo dello sviluppo, l’epilessia e le anomalie muscoloscheletriche. Diverse analisi dimostrano le funzioni integrative di HDAC3 come regolatore epigentico, e il ruolo della disfunzione di HDAC3 in un ampio spettro di disturbi dello sviluppo neurologico. Ulteriori indagini fisiopatologiche dimostrano che le mutazioni di HDAC3 comportano un'alterazione dell'attività dell'istone deacetilasi, delle interazioni tra complessi multiproteici e della localizzazione nucleare, fondamentali per le corrette funzioni fisiologiche.

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Am J Hum Genet. 2024 Aug 8;111(8):1588-1604

Mutazioni di KMT2C causano una malattia dello sviluppo neurologico distinta dalla sindrome di Kleefstra e dalla sindrome Kabuki

Questo nuovo studio, pubblicato in American Journal of Human Genetics, descrive alcune mutazioni eterozigoti con perdita di funzione in KMT2C, che codifica una metiltransferasi con un ruolo importante nel meccanismo epigenetico. Le mutazioni sono state riscontrate in 98 soggetti, appartenenti a 67 famiglie non imparentate tra loro, che presentavano una sindrome eterogenea in termini di fenotipo, caratterizzata da anomalie dello sviluppo neurologico, che comprendevano in maniera variabile il ritardo dello sviluppo, la disabilità intellettiva, la bassa statura, le anomalie congenite, i dismorfismi craniofacciali e le infezioni ricorrenti. Diverse analisi supportano la distinzione dal punto di vista clinico (dismorfismi facciali) ed epigenetico (firma del DNAm) tra malattia dello sviluppo neurologico correlata a KMT2C e le sindromi di Kleefstra e Kabuki.

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Am J Hum Genet. 2024 Aug 8;111(8):1626-1642

Edizione del 08 Novembre 2024

Nuove Sindromi

Mutazioni di ATXN7L3 causano ritardo nello sviluppo, ipotonia e dismorfismi facciali caratteristici

Mutazioni di ERF causano un fenotipo simile alla sindrome di Noonan con o senza craniosinostosi

Mutazioni di HDAC3 causano una malattia dello sviluppo neurologico di gravità variabile

Mutazioni di KMT2C causano una malattia dello sviluppo neurologico distinta dalla sindrome di Kleefstra e dalla sindrome Kabuki

Nuovi Geni

Talo verticale congenito: individuata una delezione eterozigote di HXC10-HOXC9

Sindrome di Leigh: individuate mutazioni eterozigoti di IARS2

Ricerca Clinica

Deficit di sfingomielinasi acida: storia naturale nei pazienti europei durante l'infanzia e l'adolescenza (studio retrospettivo osservazionale)

Sindrome di KBG: storia naturale per delineare i segni clinici negli adulti (esperienza riportata dai medici)

Malattia di moyamoya: decorso clinico, terapia ed esiti a lungo termine nei bambini con interessamento dell'arteria cerebrale posteriore (studio di coorte retrospettivo)

Linfangioleiomiomatosi e sclerosi tuberosa complessa: assenza di effetti avversi sulla crescita nei pazienti pediatrici sottoposti a somministrazione di sirolimus a lungo termine (due studi di coorte prospettici)

Malattia acuta del trapianto contro l'ospite: vedolizumab è ben tollerato per la profilassi della malattia del tratto gastrointestinale inferiore dopo il trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (studio di fase III)

Sclerosi laterale amiotrofica: ripristino rapido e molto accurato di un vocabolario completo e della comunicazione verbale mediante una neuroprotesi intracorticale (studio pilota)

Iperplasia surrenalica congenita classica da deficit di 21-idrossilasi: riduzione dei livelli elevati di androstenedione con crinecerfont, mantenuta con una dose fisiologica di glucocorticoidi (studi di fase III)

Fibrosi polmonare idiopatica: assenza di differenze nel declino della capacità vitale forzata con pamrevlumab rispetto al placebo (studio di fase III)

Lupus eritematoso sistemico (LES): modulazione mediante anifrolumab di diverse vie infiammatorie a valle della segnalazione degli IFN tipo I, fattori chiave nell'immunopatogenesi del LES (studi di fase III)

Leucemia mieloide acuta: esiti migliori in termini di qualità della vita correlata alla salute con decitabina a bassa intensità rispetto alla chemioterapia intensiva nei pazienti anziani idonei (studio di fase III)

Linfoma follicolare: risposte elevate e durature con lisocabtagene maraleucel, con tassi ridotti di eventi avversi gravi nei pazienti con malattia recidivate/refrattaria e caratteristiche ad alto rischio (studio di fase II)

Linfoma a cellule mantellari: risposte durature a lungo termine e remissione senza trattamento con la terapia a base di venetoclax-ibrutinib nella malattia recidivante/refrattaria (studio di fase II)

Tumore ovarico: prolungamento della sopravvivenza senza aumento complessivo dopo la citoriduzione secondaria nelle pazienti con recidive sensibili al platino (studio di fase III)

Carcinoma delle cellule renali: assenza di miglioramento della sopravvivenza senza recidive nei pazienti a rischio trattati con nivolumab e nefrectomia rispetto alla sola chirurgia (studio di fase III)

Sindrome epilettica a esordio infantile: inversione del declino a lungo termine del funzionamento neuropsicologico nei bambini con epilessia farmaco-resistente mediante chirurgia (studio di coorte retrospettivo)

Trombocitopenia immune: uso benefico di fostamatinib per ottenere risposte parziali e stabili rispetto al placebo negli adulti con malattia cronica o refrattaria (revisione sistemica e metanalisi)

Miastenia grave oculare: riduzione del rischio di sintomi generalizzati nel tempo mediante immunosoppressori steroidei e non steroidei (studio di coorte retrospettivo)

Poliartrite giovanile idiopatica: nessuna differenza negli esiti clinici a sei mesi con un secondo inibitore del TNF rispetto a un non inibitore del TNF dopo l'interruzione del trattamento iniziale

Sclerosi sistemica: normalizzazione duratura a lungo termine della firma molecolare dopo il trapianto di cellule staminali ematopoietiche (breve relazione)

Approcci Terapeutici

Leucemia linfoblastica e mieloide acute: miglioramento dell'effetto antitumorale mediante delezione genetica di NKG2A rispetto a un anticorpo monoclonale anti-NKG2A in modelli in vitro e in vivo

Linfoma non-Hodgkin a cellule B: caratterizzazione preclinica di un modulatore del recettore dei glucocorticoidi mirato a CD19 (ABBV-319) in modelli in vitro e in vivo

Pemfigoide bolloso: efficacia di entospletinib, un inibitore della Syk, nell'eliminazione della separazione dermo-epidermica in un modello ex vivo interamente umano

Fibrosi cistica (FC): sviluppo di un modello murino che riproduce l'infezione respiratoria cronica da P. aeruginosa

Distrofia muscolare di Duchenne: benfotiamina migliora la malattia distrofica riducendo l'infiammazione e la fibrosi in topi mdx

Distrofia muscolare dei cingoli correlata a FKRP R9: normalizzazione della perdita della deambulazione con la duplice terapia genica FKRP/FST mediante miglioramento della forza muscolare e prevenzione del danno muscolare in topi LGMDR9

Malattia di Gaucher: modulatore di PIKfyve associato a un inibitore della risposta allo stress integrato per migliorare la funzione degli enzimi lisosomiali in modelli cellulari

Medulloblastoma: efficacia antitumorale di triptolide e del suo profarmaco Minnelide mirati alla via di segnalazione MYC in modelli preclinici

Sindrome di Prader-Willi: sviluppo di un nuovo inibitore orale biodisponibile di EHMT2/G9a come potenziale terapia epigenetica

Atassia spinocerebellare tipo 3: clorzoxazone associato all’acido folico migliora l'atassia e i sintomi non motori nei topi SCA3-84Q

Lupus eritematoso sistemico: inibizione di PI3Kα mediante alpelisib come trattamento promettente nella glomerulonefrite proliferativa e nella nefrite lupica

Biomarcatori

Malattia acuta del trapianto contro l'ospite: nuovo punteggio composito MAGIC, che comprende i sintomi clinici e i biomarcatori, per prevedere la risposta alla terapia e gli esiti a lungo termine

Mieloma multiplo: nuovi spunti sulla sovraespressione del RNA circolare ciRS-7 nelle plasmacellule come possibile biomarcatore molecolare per le prognosi sfavorevoli

Paralisi sopranucleare progressiva: uso della proteomica del liquido cefalorachidiano basata sugli aptameri di DNA per identificare potenziali biomarcatori per la diagnosi e la gravità della malattia

Approcci Diagnostici

Epatite autoimmune: la firma metabolomica basata sulla RMN come nuovo e promettente strumento per la diagnosi e lo studio della patogenesi

Neurofibromatosi tipo 1: PET/RMN total body con 18F-FDG come strumento di screening per l’individuazione dell’evoluzione maligna negli adulti asintomatici a rischio

Malattia rara senza diagnosi dopo indagini approfondite: utilità di considerare le varianti strutturali nel sequenziamento dell'esoma per giungere a una diagnosi dei casi non risolti

Screening Neonatale

Deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi classe I: miglioramento della qualità dello screening neonatale

Deficit di vitamina B12: valutazione dell'impatto di un potenziale screening neonatale sulla prevenzione delle forme infantili sintomatiche

Adrenoleucodistrofia legata all'X (X-ALD): miglioramento delle conoscenze su altre malattie genetiche correlate a livelli elevati di C26:0-LPC grazie allo screening neonatale per la X-ALD

Presa in Carico del Paziente e Terapia

Leucemia linfatica cronica a cellule B: panorama terapeutico dell'ultimo decennio

Beta talassemia e anemia a cellule falciformi: nuovi approcci terapeutici

Idrope fetale da Hb di Bart: approcci storici alla presa in carico della malattia e prospettive future

Telangectasia emorragica ereditaria: trattamento delle emorragie

Ipertensione arteriosa polmonare idiopatica/familiare: aggiornamento sulle attuali strategie farmacologiche nei neonati

Cisti pancreatiche: diagnosi e sfide nella presa in carico dei diversi sottotipi di cisti

Malattia reumatologica rara: approcci genetici e implicazioni nella pratica clinica

Carcinoma delle cellule renali: panoramica della presa in carico

Sindrome di Shwachman-Diamond: nuove tecnologie genetiche che orientano la medicina personalizzata

Raccomandazioni

Carcinoma epatocellulare dell'adulto: linee guida per la presa in carico

Criptococcosi: linee guida internazionali per la diagnosi e la presa in carico

Mieloma multiplo: linee guida condivise e raccomandazioni per la presa in carico e la valutazione della risposta alla terapia con cellule cART nella pratica clinica per la malattia recidivante e refrattaria

Pneumopatia interstiziale secondaria dell'infanzia e dell'età adulta associata a malattia sistemica: linee guida per la presa in carico globale della malattia

Anemia a cellule falciformi: linee guida per i clinici per il monitoraggio della salute nei bambini e negli adolescenti

Epidemiologia

Adenocarcinoma dell'esofago (EAC): rischio di sviluppare la malattia dopo il trattamento di eradicazione dell'H. pylori (studio di coorte internazionale basato sulla popolazione)

Carcinoma mucinoso papillare intraduttale del pancreas: miglioramento della strategia di sorveglianza in base all'età, alle comorbilità e ai cambiamenti rilevanti (analisi retrospettiva del rischio concorrente)

Mieloma multiplo: epidemiologia, caratteristiche dei pazienti ed esiti del trattamento in America Latina (revisione sistematica)

Afasia primitiva progressiva /aprassia verbale primitiva progressiva: incidenza nella contea di Olmsted (USA) dal 2011 al 2022 (studio di coorte basato sulla popolazione)

Demenza rara: incidenza e prevalenza della demenza a esordio precoce in Finlandia (studio di un registro non interventistico)

Impatto Funzionale

Neuropatia ottica ereditaria di Leber: esperienza dei pazienti in termini di qualità della vita e costi della malattia in Slovenia

Sindrome di Turner: migliorare la comprensione della sintomatologia ansiosa, la diagnosi e le cure

Edizione Sommario 08 Novembre 2024

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